黃芩湯治療肝癌的現代化研究實踐

鄭永齊

美國耶魯大學

中醫藥是祖國醫學的寶藏，歷經數千年仍然為公眾健康保駕護航。然而，如何使中藥產業化、現代化，獲得現代醫學的認可，成為走向世界的處方藥，需要不斷探索和實踐。為促進中藥的現代化研發，鄭永齊教授與耶魯大學合作于1998年成立了美國本土制藥企業——醫起醫藥科技有限公司，基于舊藥新方的概念，致力于將蘊含在祖國醫學中的智慧用主流醫學的語言表達出來。1999年，科研團隊選擇《傷寒論》中的黃芩湯為研發藥物，采用標準化生產，命名為PHY-906，正式啟動PHY-906治療腫瘤的現代化研究。后PHY-906改名為YIV-906，本期高端訪談，李秀惠教授將與鄭永齊教授對話，以黃芩湯的研發過程為例，介紹鄭教授在海外為實現中藥現代化所做出的努力和背后少為人知的研究艱辛歷程。

主持人：鄭教授您好，本人擔任《中西醫結合肝病雜志》編委會委員，編輯部非常高興邀請您為我們2019年首次肝癌專題寫稿。您作為海外中藥現代化的開拓者和領頭者，黃芩湯的研發可以說是您畢生的心血和成就，首先，請您給我們介紹下選擇黃芩湯作為您研究方向的起源吧。

鄭永齊：謝謝《中西醫結合肝病雜志》的邀請！我的團隊實驗室始終以抗病毒及抗腫瘤藥物為研發方向，其中抗腫瘤治療更具挑戰性。多年的研究實踐使團隊認識到，盡管西藥在抗腫瘤靶向治療方面取得了巨大的進步，但靶點過于精細，多以腫瘤細胞為靶位，組織靶位不均一，容易產生耐藥，且不良反應是其瓶頸。而中藥方劑成分多樣，可能具有多靶點作用的優勢，靶點也不一定限于腫瘤細胞，篩選具有增強西藥抗腫瘤療效的中藥是近年來團隊的努力方向。

研究團隊在前期抗腫瘤藥物研究中發現，80%～90%的抗癌藥物會產生腹瀉的副作用，如依立替康(Irinotecan，CPT-11)，到目前為止還沒有有效止瀉的治療藥物。在東方，中藥常常是癌癥患者化療后用于改善副作用的首要選擇，但存在的問題是這些中藥并沒有經過現代科學論證，需要進一步明確其是否安全，是否能對抗腫瘤作用產生影響。理論上，有效止瀉，不僅可以增強抗腫瘤藥物應用的依從性，還有可能增加這些藥物的抗腫瘤療效。

經過反復論證，團隊從中國古典醫籍中選擇了《傷寒論》黃芩湯作為改善化療藥物副作用的中藥，該藥方只有四味中藥：芍藥、大棗、甘草和黃芩，已被人類使用了至少1800年，既是中醫經典名方，又針對消化道癥狀。團隊采用標準化生產工藝，保證黃芩湯質量一致性，并將其命名為YIV-906，之后的臨床研究表明，YIV-906不僅降低了結腸癌患者的化療副作用，同時還增強了化療效果[1]。YIV-906潛在的抗腫瘤作用引起團隊強烈的研究興趣，文獻資料中的黃芩湯并沒有與化療相關的內容，作者團隊以其可降低化療藥物不良反應、改善腸道炎癥、增強化療效果以及增強免疫檢查點抗體效果作為內容，先后在中國(包括臺灣地區)、韓國、新加坡、美國、澳大利亞等國家或地區獲得了專利，正式啟動YIV-906抗腫瘤研發過程。

主持人：您的團隊在黃芩湯現代化研發的過程中遇到了那些瓶頸？

鄭永齊：黃芩湯的研發，一開始就著眼于國際市場，致力于進入西方主流醫學，獲得主流醫學的認可，在世界范圍內發揮中醫藥的優勢。作為美國本土的制藥公司，則將目標鎖定在作為處方藥獲得美國FDA的批準。然而，獲得美國FDA批準作為處方藥，則需要證明其安全性、有效性和一致性，要經過從初期實驗室研發階段、臨床前動物試驗到最為關鍵的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗、新藥申報和后期的資料審核、上市等一系列漫長復雜的程序，無論是中藥還是西藥，FDA審批的指導原則都是一致的。

在安全性方面，黃芩湯是一個歷經千年流傳的優秀經典方劑，其安全性得到了充分的認可，根據FDA 的要求，是能夠直接進入Ⅱ期臨床試驗。需要解決的瓶頸問題是一致性。一致性方面，植物藥具有自身的復雜性，中藥方劑又是多種植物的混和物，如何進行嚴謹而復雜的質量管控是中藥發展面臨的一個瓶頸。FDA目前對植物藥的要求是，要用最好的技術來確定產品的一致性，產品的成分變化也必須控制在規定的范圍內。

黃芩湯只有四味藥物，在生產工藝上嚴格按照經方要求的劑量，進行水煎、水提，只是將煎劑改為了顆粒劑，質量上則更穩定一致，因此，團隊將能夠達到穩定一致的黃芩湯改稱為PHY-906。此外，研發團隊還發明了一套世界先進的植物藥質量控制技術平臺STAR(Signal Transduction and Action Response) ，以生物指紋圖譜和化學指紋圖譜來確保產品品質的一致性[2,3]。這一平臺是在與美國FDA及NIH密切切磋討論下產生的，在美國cGMP工廠生產10余年，制造出一致性超過90%的不同批次的臨床YIV-906，獲得了廣泛的認可。YIV-906也作為第一個獲得美國國家癌癥中心PO1計劃的中藥項目，得到美國政府1 400萬美元的資助。目前已有投資超過4 000萬美元用于YIV-906的研發。

通過現代技術手段保證中藥的質量一致性，是中藥現代化研究的關鍵環節。

主持人：鄭教授您能否給我們介紹下黃芩湯YIV-906目前用于肝癌治療的臨床和基礎研究進展情況？

鄭永齊：好的！上述藥物標準化、一致性的瓶頸問題解決了，就需要開展設計良好的臨床研究。傳統醫學是經驗醫學，然而要獲得主流醫學的認可和地位，則需要以現代醫學的語言進行詮釋。YIV-906嚴格按照FDA的要求開展臨床研究。

YIV-906用于抗腫瘤的臨床研究是從改善腫瘤化療過程中腹瀉副作用開始的，以結直腸癌、胰腺癌等消化道晚期腫瘤患者為對象開展的Ⅰ期臨床研究表明，該藥具有良好的安全性和耐受性，并且在降低化療副作用的同時，增強了抗腫瘤療效，甚至有晚期胰腺癌患者的生存期從8周提高到了8個月[4,5]。

YIV-906作為癌癥平臺藥物具有廣闊的市場前景，原發性肝癌是中國發病率、病死率都非常高的惡性腫瘤，全世界有約80萬肝癌患者，其中一半在中國。研究團隊開始從肝癌入手，研究YIV-906用于肝癌的臨床療效。第1個針對肝癌的臨床研究結果發表于2009年[6]，研究啟動時尚無索拉非尼上市，選擇YIV-906與卡培他濱聯合用于晚期肝癌患者，研究設計為多中心、開放標簽 Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，Ⅰ期評估了YIV-906 聯合卡培他濱方案的安全性，Ⅱ期評估了YIV-906是否能夠提高卡培他濱治療的客觀應答率、腫瘤進展時間(TTP)、總生存期(OS)及生活質量。研究在希望市醫學中心、斯坦福大學醫學院、耶魯癌癥中心和榮民衛生系統開展，納入了42例晚期肝癌患者，結果表明，YIV-906能夠減少卡培他濱的嚴重不良反應發生率；總生存期達到了9.2個月，其中Child-Pugh A 級(20例)患者的中位OS 為10.9個月。尤其是Child-Pugh A 級亞裔患者，中位OS達到了16.5個月，該數據已經遠超過后來上市的索拉非尼的臨床療效。在臺灣進行的Ⅱ期臨床研究表明，經過多重全身或局部治療失敗的晚期肝癌患者，聯合YIV-906與卡培他濱治療后，平均總生存期超過了6個月。

同時，研究結果表明，患者既往用藥越少，效果越好。研究摘要發表在2012年召開的第11屆“中藥全球化聯盟CGCM”會議。索拉非尼是2008年批準用于肝癌治療的首個靶向藥物，為了解YIV-906聯合索拉非尼也能發揮減毒增效的作用，研究團隊進行了以HepG2 荷瘤裸鼠為研究對象動物實驗[7]，YIV-906能夠顯著增強其抗腫瘤作用，在4個主要的中藥成分中，黃芩和芍藥是必不可少的，尤其是黃芩，能夠上調小鼠FasL和人源FasR的表達，促進索拉非尼誘導的腫瘤細胞凋亡； YIV-906可能通過上調hMCP1表達、促使M1型巨噬細胞向腫瘤浸潤從而增強索拉非尼的作用，并通過增加腫瘤AMPKa-P 和 ULK1-S555-P表達影響細胞自噬。有研究發現，高表達ERK1/2-P的腫瘤對索拉非尼更敏感，而黃芩能夠通過抑制HepG2 中的ERK1/2磷酸酶增加ERK1/2磷酸化，從而增強腫瘤對于索拉非尼的敏感性。上述研究表明，YIV-906中黃芩和芍藥通過多種機制靶向腫瘤微環境中炎癥信號發揮抗腫瘤作用。

除了小鼠實驗，在美國進行了4例索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者聯合YIV-906治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，聯合治療可提高療效，未見YIV-906相關不良反應。其中1例亞裔乙肝相關肝癌合并骨轉移且索拉非尼耐藥的患者，聯合YIV-906后生存期超過了4年。為進一步確定其臨床療效，研究團隊將開展國際多中心的“YIV-906或安慰劑聯合索拉非尼治療HBV感染相關晚期肝細胞肝癌患者隨機雙盲對照Ⅱ期臨床研究”，該臨床研究方案已經于2018年8月5日獲得美國FDA批準，并擬在包括美國、中國大陸、香港、臺灣納入125例晚期肝癌患者。該研究方案也獲得了中國國家十三五科技重大專項 “重大新藥創制”項目的支持。YIV-906已在與不同的化療藥物和放射治療聯用治療結直腸癌、胰腺癌和肝癌[8]，完成了8項Ⅱ期臨床研究，正在成為癌癥治療的平臺藥物。

主持人：鄭教授，您的研究團隊和實驗室主要都是在美國進行的，根據您的多年的親身經歷，請您談談FDA體制下的中藥現代化機遇與挑戰。

鄭永齊：作為西方主流醫學界的代表，美國FDA在1999年以前并不認可植物藥的科學性。1999年發布針對植物藥研發的指導原則初稿，2004年6月，FDA發布了《植物藥研制指導原則》(以下簡稱《指導原則》，2015年進行了更新)。該《指導原則》首次認可將植物藥作為一個不可分割的整體進行安全性和有效性評價，并承認植物藥的活性成分是不一定能夠確定。因此不再需要一一指出每一種化合物的藥效。

《指導原則》的公布，標志著FDA對植物藥的態度發生了質的飛躍，也為中藥走入國際市場提供了機遇。多個藥物如復方丹參滴丸、扶正化瘀已通過了FDAⅡ期臨床試驗申請，向FDA提交的新藥上市的申請也在大幅增長。

然而，FDA并沒有對植物藥的研發放寬審批標準，臨床試驗要求和化學藥物是一樣的。獲得美國FDA處方藥批件所要求的程序中，中藥的唯一優勢在于，如有人體安全使用的經驗，可以直接進入Ⅱ期臨床研究，但在提交新藥審批時也需要補交安全應用的數據資料。截至目前為止，FDA還沒有批準過任何包括植物藥作為口服處方藥。

根據FDA的要求，對于一致性來說，植物藥的成分可以有變化，但必須控制在一定范圍內，在化學與生物指紋圖譜上盡量相似。其次，在臨床試驗中也要用各種不同的劑量、不同批次的藥物來進行，從而盡量降低產品的

差異性。即使藥物被核準后，FDA也要求進行監測和評估以進一步確定產品一致性。比如，已獲批準的Veregen綠茶藥膏(外用)，按照FDA的要求，原料藥必須要在同一個農場種植，如果改變了農場和農場的環境，廠家則必須要通知FDA。因此，國外的植物藥若要進入美國FDA審核，如何維持產品的質量控制和安全性始終是一個很大的挑戰。

中藥的開發面臨機遇，也面臨挑戰，但恰恰是這樣的環境，也促進了中藥通過現代技術保持質量和療效的一致性，通過現代醫學的研究方法使療效被國際市場認可，讓古老的智慧煥發新的光彩。中西醫結合防治難治性疾病，也是未來醫學的方向。

致謝：首都醫科大學附屬北京佑安醫院李麗博士、Yiviva(醫起)醫藥科技有限公司劉淑惠博士。

利益沖突聲明：鄭永齊和劉淑惠是Yiviva(醫起)醫藥科技有限公司共同發起人、YIV-906相關專利共同發明人、Yiviva股票持有人；鄭永齊教授也是中草藥質量控制平臺發明人。