原發(fā)性肝癌中西醫(yī)結合治療進展與思考

趙文霞

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 (河南 鄭州， 450000)

從事中醫(yī)防治肝膽病臨床、科研、教學工作35年，致力于中醫(yī)藥防治非酒精性脂肪性肝病臨床及實驗研究25年，先后發(fā)表學術論文159篇，主、參編著作16部，其中教材7部，發(fā)明專利2項，獲省部級二等獎7項、三等獎1項。先后主持國家級課題9項，省部級課題8項，其他課題6項。

原發(fā)性肝癌(PHC)病因復雜，慢性乙型肝炎是主要病因之一。PHC是全球最常見惡性腫瘤之一，其死亡率位居惡性腫瘤第3位[1]。且肝癌的5年生存率仍然很低。目前肝癌的主要治療方法有手術、局部消融、經(jīng)肝動脈化療栓塞(TACE)、免疫治療、中醫(yī)藥聯(lián)合治療等多種選擇[2]。其中中醫(yī)藥聯(lián)合多學科綜合治療的方法可有效提高總體療效。如何將治療方法有機結合，優(yōu)勢互補，減毒增效是目前急需解決的問題。

1 西醫(yī)治療與中醫(yī)治療相結合

目前西醫(yī)治療PHC多采用手術切除、微創(chuàng)治療、全身化療和分子靶向等雖然取得一定療效，但仍存在副作用與復發(fā)率高等問題，中西醫(yī)結合治療可以減少副作用，提高總有效率。肝癌源于西醫(yī)學病名，中醫(yī)無肝癌病名，但根據(jù)其臨床癥狀及病因，應歸屬“積聚”等范疇。肝癌是由于臟腑氣血虛虧，六淫邪毒入侵，邪凝毒結使氣、血、濕、熱、瘀、毒互結于肝，漸成癥積[3]。肝癌的發(fā)生乃機體正氣不足，“癌毒”與氣滯血瘀痰濁膠結所致。肝癌早期手術切除是首選方式，但術后5年生存率低，復發(fā)轉移率高，手術切除具有創(chuàng)傷性。因此，術前可用中藥，提高患者對手術的耐受能力；術后中醫(yī)辨證治療，可縮短恢復時間，降低復發(fā)轉移率。沒有手術指征的肝癌多采用微創(chuàng)治療，其創(chuàng)傷小、易恢復、可反復治療，但治療后的副作用仍會影響患者生存期。雷華濤[4]發(fā)現(xiàn)肝癌Ⅲ期患者術前給予中藥和抗病毒治療遠期療效較好,并可調(diào)節(jié)免疫功能。王建彬等[5]發(fā)現(xiàn)PHC患者微波消融術配合中藥治療，可以提高生存率，并減少復發(fā)轉移。中藥輔助微波消融治療肝癌可提高療效，增強機體免疫力，改善肝功能及肝纖維化程度。中晚期肝癌患者以TACE治療為主，但由于TACE有一定程度損害肝功能、骨髓抑制等副作用。將中藥與TACE結合治療可以起到增效減毒的作用。呂瑞民等[6]觀察中晚期PHC在TACE治療期間服用中藥療效明顯優(yōu)于單純TACE治療。孫學征等[7]報道槐耳顆粒聯(lián)合TACE治療可降低中晚期肝癌患者甲胎蛋白水平，提高免疫功能。曹軍等[8]發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液聯(lián)合TACE治療可明顯緩解中晚期肝癌患者癌性疼痛，提高患者KPS評分，增強療效。無法進行手術和微創(chuàng)等治療的肝癌患者，一般采用全身化療和分子靶向治療為主。在此基礎上可應用中藥益氣補血、健脾和中、固護胃氣。蔣滿紅[9]應用化療聯(lián)合中藥，可改善PHC患者的肝功能、提高生活質(zhì)量、延長生存期。彭文達[10]報道復方斑蝥膠囊聯(lián)合化療對于中晚期肝癌患者有增效減毒的作用，并能改善患者生活質(zhì)量。

2 原發(fā)病治療與手術微創(chuàng)治療相結合

HBV感染是PHC發(fā)病和進展的主要原因。給予乙型肝炎相關肝癌患者有效抗病毒治療原發(fā)病，可減少肝功能進一步損害、減少并發(fā)癥并增強治療效果。《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》指出[11]： 乙型肝炎相關肝癌且病毒復制活躍的患者，口服核苷酸類抗病毒藥物意義重大，抗病毒治療應與手術微創(chuàng)治療相結合，并貫穿乙型肝炎相關肝癌治療的全過程。術前高水平乙型肝炎病毒DNA是術后影響肝功能恢復的主要危險因素。常規(guī)治療肝癌基礎上加用抗病毒藥物可促進肝功能恢復，且可改善患者生活質(zhì)量[12]。一項回顧性研究顯示：HBV相關PHC術后患者接受抗病毒治療后，復發(fā)轉移率明顯降低，生存期明顯延長[13]。研究發(fā)現(xiàn)射頻消融術后抗病毒治療可顯著降低腫瘤復發(fā)和死亡的風險[14]。TACE是大多數(shù)不能手術患者的首選治療方案，患者常因肝功能異常，或化療藥物對肝臟的進一步損害，導致乙肝病毒再激活，給TACE治療造成困難。臨床研究證實[15]，TACE聯(lián)合核苷類藥物治療中晚期肝癌能提高有效率，減輕肝功能損害，減少并發(fā)癥及不良反應的發(fā)生。鞠琪等[16]報道PHC患者給予常規(guī)TACE治療后，繼續(xù)予抗病毒治療，能明顯改善肝功能評分和生存率，HBV DNA陰轉率也明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

3 局部治療與全身治療相結合

現(xiàn)在認為，肝癌不僅是肝臟惡性腫瘤，同時又是一個慢性全身性疾病，故治療時不能單純注意肝臟局部病灶的大小、多少，更要注重整體調(diào)節(jié)，尤其是患者免疫水平。改善PHC患者整體免疫水平可有效降低復發(fā)轉移率。局部治療方法的選擇主要取決于腫塊的大小、范圍、位置，以及肝功能狀態(tài)等。對于不能手術或微創(chuàng)等治療的晚期肝癌患者，全身治療顯得格外重要。同時也可選擇針對腫瘤的全身和局部疊加治療方式，使得患者得到更多的生存獲益。索拉非尼是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，臨床隨訪研究表明，中期PHC患者使用索拉非尼治療后的總體生存率可達20.6個月，與TACE療效相當[17]。目前免疫療法也廣泛應用于PHC的治療。胸腺肽αl具有免疫調(diào)節(jié)和抑制腫瘤細胞增生的作用，該藥可減少肝癌患者術后復發(fā)轉移，延長生存時間[18]。

中醫(yī)藥對肝癌的治療既注重對局部病灶的改善，更注重整體的調(diào)節(jié)。陳燕等[19]發(fā)現(xiàn)肝癌患者術后口服四君子湯可以調(diào)節(jié)免疫功能，降低復發(fā)轉移風險。宋芳芳[20]報道在常規(guī)治療基礎上加用健脾補腎方，可改善PHC患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)T淋巴細胞等。陳曉琦等[21]發(fā)現(xiàn)中晚期肝癌患者中西醫(yī)結合無縫隙綜合治療，可以有效提高患者的1、2年生存率，王新亭等[22]證實使用中醫(yī)藥治療TACE術后綜合征安全有效。將中藥整體與局部療法相結合，也取得了一定進展。研究發(fā)現(xiàn)使用中藥鴉膽子油乳結合化療藥物行TACE治療PHC患者，具有增效減毒的作用。凌昌全等[23]采用去甲斑蝥素-泊洛沙姆407緩釋劑注射肝內(nèi)瘤體，發(fā)現(xiàn)療效與TACE相當，而且能明顯緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量(P<0.01)。

4 內(nèi)服藥物與外治方法相結合

中醫(yī)藥治療肝癌通常采用辨證辨病結合內(nèi)服外治并用的方法。內(nèi)治方法多結合患者不同分期和個體差異給予活血化瘀、疏肝健脾、滋補肝腎、扶正祛邪等方藥輔助西醫(yī)治療[3]。外治方法多采用針灸、穴位敷貼等，對緩解癌性疼痛、腹脹、腹水和術后恢復胃腸功能等效果顯著[24]。中醫(yī)外治與內(nèi)服藥相結合可以增強療效。覃宏貴等[25]觀察發(fā)現(xiàn)四磨湯聯(lián)合維生素B1穴位注射雙側足三里可以快速恢復肝癌術后患者的胃腸功能，縮短術后住院天數(shù)?；熉?lián)合針刺和艾灸可以改善骨髓抑制、提升外周血白細胞、保護造血功能、減輕肝臟損傷。顧亞嬌等[26]臨床觀察發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合中藥敷貼法治療癌性疼痛療效顯著，優(yōu)于“三階梯藥物止痛法”，并可減少嗎啡滴定的使用量，減少爆發(fā)痛的次數(shù)。對于肝硬化肝癌腹水的患者，中醫(yī)外治療效顯著，顧亞嬌等[27,28]使用中藥敷臍療法、通陰三陽灸治療頑固性腹水，督灸改善免疫功能低下等外治方法,在臨床應用中取得一定療效。

5 扶助正氣與祛除癌毒相結合

中醫(yī)學認為疾病的發(fā)生發(fā)展是人體正氣和邪氣互相斗爭的結果。西醫(yī)治療手術、消融和TACE等抗癌手段會進一步損傷人體正氣。早在《內(nèi)經(jīng)》就指出“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”[3]。人體正氣虧虛和病邪侵襲在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到關鍵作用，扶正祛邪應該貫穿惡性腫瘤的所有過程，并應隨著正邪之間的消長變化而動態(tài)選擇。①肝癌初期病機：為肝失疏泄、血行瘀滯，痰、熱、毒是肝郁血瘀的繼發(fā)病理產(chǎn)物，也是肝癌進一步加重的病理因素。此時正氣尚足，體質(zhì)尚耐攻伐，治療宜以解毒抗癌、化痰散結、活血化瘀為主[29]。常用的解毒抗癌藥物包括白花蛇舌草、半枝蓮、夏枯草、龍葵、石上柏等等，現(xiàn)代藥理研究表明，這一類藥物中大多有抗腫瘤作用[30]。常用化痰散結藥物包括茯苓、陳皮、海藻、昆布、瓦楞子、海蛤殼等?；钛鍪侵嗅t(yī)治療癥積的傳統(tǒng)方法，但忌大量峻猛，耗氣傷血[31]。②中期患者:正氣漸虧，多出現(xiàn)腹脹、腹痛、納呆、便溏、乏力、精神倦怠等脾虛癥狀，治療當“祛邪與扶正兼顧”，疏肝健脾為主，常用柴胡、陳皮、蘇梗、厚樸、枳實等疏肝健脾、理氣和胃[32]。③疾病后期:因癌毒耗奪正氣，西醫(yī)之放化療也是一種以毒攻毒的治法，易傷陰耗氣，患者多有口干、乏力舌紅、苔少等肝腎陰虛、氣血陰陽具虛之癥，治療當以滋補肝腎，調(diào)理陰陽氣血為主，常用藥如人參、西洋參、黨參、太子參、黃芪、白術、懷山藥、北沙參、當歸、熟地、阿膠等?；颊叩念A后與正氣存亡密切相關，留存一份正氣便有一份生機，切記不能攻伐太過，只“治病”不注重“治人”。應當強調(diào)的是，在腫瘤的治療中，無論是扶正還是祛邪，當始終注意固護胃氣，以保生命之源不竭，脾胃之氣不敗。

6 中西醫(yī)結合治療的思考

中西醫(yī)結合治療的思考中西醫(yī)結合治療肝癌具有優(yōu)勢互補、減毒增效等作用，但二者結合仍存在瓶頸。如中醫(yī)、西醫(yī)是兩大不同的醫(yī)學體系，對疾病的診療方式不同，目前中醫(yī)醫(yī)生對西醫(yī)知識和技術在臨床已得到廣泛應用，但西醫(yī)醫(yī)生對中醫(yī)中藥的診療知識了解較少，應用規(guī)范有待提高。然而大多數(shù)PHC患者，首先選擇去西醫(yī)院診斷治療，應用中醫(yī)藥治療的機會比較少，或到終末期才想到中醫(yī)藥治療。這樣的現(xiàn)狀使中醫(yī)藥缺少早期參與治療的機會，所以目前仍存在PHC患者死亡率高、復發(fā)率高的現(xiàn)狀，要想降低“兩高”，應做好以下幾方面的工作：①加強中西醫(yī)多種形式的交流與溝通，有利于中西醫(yī)針對PHC的病因病機、診斷治療，形成簡易版中西醫(yī)結合專家共識意見或規(guī)范，便于臨床醫(yī)生應用和掌握，內(nèi)容主要介紹中醫(yī)什么癥狀用什么藥物，與西醫(yī)的診療規(guī)范相結合。讓中醫(yī)中藥能夠早期介入到治療中，發(fā)揮其應有的作用。②做好中西醫(yī)結合治療PHC優(yōu)勢宣傳，讓西醫(yī)醫(yī)生、西醫(yī)院能夠認識到中醫(yī)中藥在PHC治療中的作用。為了提高療效主動學習應用中醫(yī)中藥治療手段和技術，減輕患者的痛苦。如河南省腫瘤醫(yī)院在2014年成立中醫(yī)外治中心，開展了23種中醫(yī)外治項目，以緩解治療過程中毒副作用及不良反應，提高生活質(zhì)量，延長生存期。③加強中西醫(yī)診療方案的臨床研究，為拿出確鑿的循證醫(yī)學證據(jù)和實驗數(shù)據(jù)，證明中醫(yī)中藥的療效，如河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院陳欣菊主任支持了2018年艾滋病和病毒性肝炎重大傳染病防治專項“中醫(yī)藥延緩乙型肝炎相關肝癌進展的綜合治療方案研究”，將為中西醫(yī)結合治療乙型肝炎相關肝癌提供研究循證依據(jù)。④重視原發(fā)性肝癌的特殊性，我國PHC 80%與慢性乙型肝炎病毒感染有關，是在慢性肝炎、肝硬化基礎上發(fā)展成為PHC，所以患者是“肝炎—肝硬化—肝癌”三個疾病同時存在。在治療的過程中，不能僅治肝癌。對肝炎激活信號通路引起的肝癌，肝硬化增生不良結節(jié)的癌變都需要重視，應同時治療肝炎、肝硬化、肝癌。⑤原發(fā)性肝癌是全身性慢性疾病，其是在慢性肝病基礎上轉化而來，因此肝癌的發(fā)生、轉移、治療后的復發(fā)，都與機體的內(nèi)環(huán)境密切相關，都與機體免疫功能低下密切相關。所以要加強中西醫(yī)結合的研究，在“正氣存內(nèi)，邪不可干”理論指導下，運用“既病防變”的治療原則，才能提高臨床療效，降低復發(fā)率、病死率。加強中西醫(yī)多種形式的交流與溝通，有利于中西醫(yī)針對PHC的病因病機、診斷治療，形成簡易版中西醫(yī)結合專家共識意見或規(guī)范，便于臨床醫(yī)生應用和掌握，內(nèi)容主要介紹中醫(yī)什么癥狀用什么藥物，與西醫(yī)的診療規(guī)范相結合。讓中醫(yī)中藥能夠早期介入到治療中，發(fā)揮其應有的作用。②做好中西醫(yī)結合治療PHC優(yōu)勢宣傳，讓西醫(yī)醫(yī)生、西醫(yī)院能夠認識到中醫(yī)中藥在PHC治療中的作用。為了提高療效主動學習應用中醫(yī)中藥治療手段和技術，減輕患者的痛苦。如河南省腫瘤醫(yī)院在2014年成立中醫(yī)外治中心，開展了23種中醫(yī)外治項目，以緩解治療過程中毒副作用及不良反應，提高生活質(zhì)量，延長生存期。③加強中西醫(yī)診療方案的臨床研究，為拿出確鑿的循證醫(yī)學證據(jù)和實驗數(shù)據(jù)，證明中醫(yī)中藥的療效，如河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院陳欣菊主任支持了2018年艾滋病和病毒性肝炎重大傳染病防治專項“中醫(yī)藥延緩乙型肝炎相關肝癌進展的綜合治療方案研究”，將為中西醫(yī)結合治療乙型肝炎相關肝癌提供研究循證依據(jù)。④重視原發(fā)性肝癌的特殊性，我國PHC 80%與慢性乙型肝炎病毒感染有關，是在慢性肝炎、肝硬化基礎上發(fā)展成為PHC，所以患者是“肝炎-肝硬化-肝癌”三個疾病同時存在。在治療的過程中，不能僅治肝癌。對肝炎激活信號通路引起的肝癌，肝硬化增生不良結節(jié)的癌變都需要重視，應同時治療肝炎、肝硬化、肝癌。⑤原發(fā)性肝癌是全身性慢性疾病，其是在慢性肝病基礎上轉化而來，因此肝癌的發(fā)生、轉移、治療后的復發(fā)，都與機體的內(nèi)環(huán)境密切相關，都與機體免疫功能低下密切相關。所以要加強中西醫(yī)結合的研究，在“正氣存內(nèi)，邪不可干”理論指導下，運用“既病防變”的治療原則，才能提高臨床療效，降低復發(fā)率、病死率。

7 結語

因此多學科、多種治療手段聯(lián)合應用是當前提高PHC臨床療效的重要方法。以中醫(yī)與西醫(yī)、原發(fā)病與手術微創(chuàng)、局部與全身、內(nèi)服與外治、扶正與祛邪相結合，制訂最佳的個體化綜合治療方案，才能降低肝癌的發(fā)病率。