益氣養陰法在原發性肝癌患者經肝動脈化療栓塞術后發熱中的運用*

王欣慧 劉曉利 黨志博 李夢閣 江宇泳 王憲波 楊志云

首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心 (北京, 100015)

原發性肝癌(PLC)是臨床上常見惡性腫瘤，全球每年PLC的發病率居所有惡性腫瘤的第5位，病死率居第3位[1]。目前其微創治療方法有很多種，其中肝動脈化療栓塞術(TACE)是臨床應用最廣泛的方法之一，它是失去肝切除術治療機會的PLC患者的首選治療方案[2]。但臨床中TACE治療的副作用常見，主要包括發熱、腹痛、惡心嘔吐等一系列消化道癥狀。其中，發熱是最為常見的副作用之一。現代醫學對于發熱患者的治療，多采取補液以及退熱對癥處理，但對于部分高熱患者而言，雖有一定的療效，但發熱容易反復，反復高熱可持續10d左右[3]。

據研究報告，中藥聯合TACE治療PLC患者，近期療效較單純TACE治療可提高2～3倍，并明顯提高患者生活質量[4]。現有臨床研究新發現，中藥對PLC患者TACE術后發熱的退熱療效確切[5]。

1 中醫對TACE術后發熱的認識

術后發熱的原因主要是由于肝動脈TACE后腫瘤急性壞死所引起的[6]，在中醫學屬“內傷發熱”范疇。而內傷發熱病因復雜多樣，張介賓《景岳全書》中總結道：“至若內生之熱則有因飲食而致者，有因勞倦而致者，有因酒色而致者，有因七情而致者，有因藥餌而致者，有因過暖而致者，雖其所因不同，……在內者但當察臟腑之陰陽”。分析審視肝癌患者TACE術后發熱，其病因主要是長期肝內瘤體消耗，加之TACE術后瘤體急性壞死化為痰瘀，及化療藥物緩釋引動火熱毒邪等綜合作用，致使氣血、脾胃等損傷，氣血陰陽失衡，進一步出現臟腑功能失調，加之瘤體壞死之痰瘀及化療藥物引動之熱毒交結，蘊而發熱。在臨床實踐中，筆者發現TACE術后發熱往往以氣虛證型及陰虛證型或氣陰兩虛證型最為多見。

脾胃為人體氣機升降之樞紐，脾升胃降，從而心火得以下降，腎水得以上升。而PLC患者往往由于腫瘤長期消耗，正氣大傷，脾胃升降失司,氣機不暢，致使心腎水火不交，水不制火，從而相火偏亢化為“陰火”。所謂“陰火”，是李杲為闡述內傷發熱的病機所提出的概念[7]。李杲依據《黃帝內經》：“人以胃氣為本”“夫胃為水谷之海，飲食入胃，游溢精氣，上輸于脾；脾氣散精，上歸于肺；通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行，合于四時五臟陰陽，揆度以為常也”，得出內傷發熱的病機為“既脾胃虛衰，元氣不足，而心火獨盛。”進而闡明了“陰火”的實質：“心火者，陰火也，起于下焦，其系系于心，心不主令，相火代之；相火，下焦胞絡之火，元氣之賊也。火與元氣不能兩立，一勝則一負。脾胃氣虛，則下流于肝腎，陰火得以乘其土位。”臨床常表現為體溫低熱不退,或時高時低,伴有乏力、食少懶言、大便溏稀難以成形、心悸氣短等,舌體胖嫩,邊有齒痕,脈沉細而無力。

《素問·生氣通天論》有載：“陰平陽秘,精神乃至，陰陽離決，精氣乃絕。” 即陰氣平和，陽氣固密，二者協調，才可進行正常的生命活動。而這種生理平衡一旦被打破，則會出現陰陽偏盛偏衰的病理轉機，導致疾病發生。陰陽是相互拮抗、此進彼退、此消彼長的一對矛盾體，二者需要通過相互斗爭、相互制約和相互排斥來維持陰陽之間的動態平衡。陰虛不能制陽，陽獨亢于外，則出現陰虛陽亢之虛熱證。TACE術后發熱便是陰陽失衡的典型表現。由于長期瘤體消耗，致使氣血不足，臟腑虛損，往往出現氣陰不足之表現，加之TACE術后瘤體急性壞死化為痰瘀內邪，痰瘀互結，蘊而化熱；或因化療藥物引動火熱毒邪積聚或應用大量退熱藥物后，發汗太過，氣隨津脫，氣津耗傷，甚或傷陰，陰液虧虛，致使陰不能制陽，虛陽外越，而致發熱。陰不足而陽偏亢，臟腑失養，甚則趨于衰敗，無力抵御內外邪氣，則發熱愈甚。陰不制陽，進一步傷陰，繼則陰竭而陽獨亢，相火妄動，可蘊熱化毒，若熱毒亢盛，則發熱更熾。臨床中常表現為中低熱，尤以午后或晚間為主，肢倦神疲，食少納呆，手足心灼熱，舌燥咽干，甚或煩渴引飲，舌紅有裂紋，少苔或無苔，脈細數。

TACE術后發熱屬“內傷發熱”范疇，臨床中一般給予對癥退熱處理，但治療效果多不理想。中醫診療可緊扣病機，抓住根本，進行辨證施治，對退熱及控制腫瘤均可起到積極作用，從而提高患者生活質量，降低腫瘤復發風險。對于TACE術后發熱，因其皆為PLC患者，肝內腫瘤長期消耗，定氣血虧虛，臨癥時應更重顧護脾胃，切不可見熱退熱，濫用苦寒藥物，戕伐脾胃。本病總屬本虛標實，虛實夾雜之證。實熱當瀉，宜疏肝、活血等；虛熱宜補，需用益氣、養陰之法治其氣虛、陰虛之本，而達除其標熱之功。虛中夾實者，治療最為復雜，內有實邪，補之無效，甚則加重病情，正氣不足，攻之不受，故治療當扶正祛邪，攻補兼施，以補為要，即以益氣養陰為綱，兼以化痰逐瘀，清熱解毒。

正氣不足是其發病的關鍵所在，故扶正應貫穿疾病各階段，治療TACE術后發熱時亦是如此，即治應標本兼顧，以扶正為要，對緩解病情及控制腫瘤的生長、發展、轉移均可起到積極作用。《內經·藏象學說》有云：“是故五臟主藏精者也，不可傷，傷則失守而陰虛，陰虛則無氣，無氣則死矣。”足見精傷陰虛的嚴重性。TACE術后患者陰傷明顯，故在TACE術后發熱的治療上亦應重視滋陰，防微杜漸，防止病情進一步發展。

2 TACE術后發熱治療當選益氣養陰法

“甘溫除熱”法是以性味甘溫之品為主藥，治療因中氣不足或氣虛血虧而致的內傷熱證及虛人外感發熱的一種方法[8]。李杲在系統地闡述內傷發熱的病因病機后，總結出其治法為“惟當以甘溫之劑”“蓋甘溫能除大熱”，所謂“甘溫除大熱”，就是氣虛引起的發熱能且只能通過補氣來解決，而補氣必用甘溫之藥耳，既不能用辛溫，也不能用辛涼。

李杲所述之內傷熱證與本文論述之TACE術后發熱頗似。TACE術后發熱應用抗生素往往效果不佳，常使用非甾體類藥物對癥退熱，但此類藥物易伐紂脾胃，氣虛益甚，形成惡性循環。在TACE術后發熱中，因介入手術、化療藥物均損傷脾胃，亦或是部分晚期肝癌患者病程遷延日久，正氣漸弱，所致之氣虛發熱，運用李杲之“甘溫除大熱”法，臨床中可取得不錯的療效。

《素問·陰陽應象大論》提出治病之基本方略“審其陰陽，以別柔剛，陽病治陰，陰病治陽。”其中，“陽病治陰”是指陽病治療以滋陰治陰為主,滋陰以清虛熱，即所謂“壯水之主,以制陽光”。

此“陽病治陰”的中醫基本治則在TACE術后發熱中顯得尤為重要。肝癌患者由于腫瘤長期消耗，久病傷陰，加之TACE術中所用化療藥物常引動火熱毒邪積聚，進一步傷陰耗血。且TACE術后患者多表現為低熱，以大苦大寒之抗生素退熱往往效果不理想，正所謂“諸寒之而熱者取之陰”，臨床中采用中醫之辨證論治，運用滋陰清熱之法退TACE術后發熱，效果常立竿見影。

3 現代研究證明益氣養陰中藥可抗炎退熱

本研究團隊臨床治療肝癌時常以沙參、麥冬、黨參、生黃芪、白花蛇舌草、七葉一枝花、白術、茯苓、當歸、熟地黃、蜈蚣、徐長卿作為基本方并隨證加減。其中沙參、麥冬為君以養陰，黨參、生芪為臣以益氣養血、生津。全方以益氣養陰為基本治法，佐以清熱、解毒、活血之品，扶正與祛邪同用，以期預防腫瘤復發。治療TACE術后發熱時，因治療對象均為肝癌患者，且兩病之氣陰兩虛之證雷同，采用中醫異病同治之思路，故治療方藥選擇常在本方基礎上進行加減。

其中，主方中的益氣藥黨參、黃芪的現代藥理研究報道：黨參中的黨參醇提物不但能抑制甲型或乙型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽胞桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和表皮葡萄球菌，同時對傷寒沙門菌、變形桿菌有抑制作用[9]。也有研究[10]發現：黨參多糖口服液能抑制小鼠耳廓腫脹，且在一定濃度范圍內黨參多糖口服液使用劑量與其對小鼠耳廓腫脹的抑制作用強弱存在劑量-效應關系，即抑制作用隨黨參多糖口服液用量增加而增強。近期也有研究新發現黃芪多糖可以促進中樞免疫器官的發育和免疫球蛋白IgG的產生[11]，改善免疫功能，從而減少感染的發生。張娟等[12]發現黃芪甲苷對HBV DNA的體外抑制作用顯著，其HBsAg的50%抑制濃度(IC50)為22.1mg/L,治療指數(TI)為4.4；HBeAg的IC50為26.2mg/L,TI為3.72；細胞外HBV DNA的IC50為13.2mg/L,TI為7.4。同時發現黃芪甲甙對體外HBV DNA的抑制作用強于拉米夫定，從而可能抑制病毒性肝炎的肝內炎性反應。Londt等[13]研究表明，黃芪多糖能夠顯著提高感染H5N1型禽流感病毒的15 d齡幼雞IG抗體水平及IL-2、IL-10、IFN-β、TNF-γ等細胞因子水平，從而抑制炎性反應。黃芪甲苷還可以通過抑制NF-κB通路表現出體內的抗炎活性[14]。還有研究報道[15]，小鼠模型中黃芪甲苷可以通過抑制NF-κB通路和AP-1通路抑制LPS誘導的急性炎癥。

主方中的養陰藥沙參、麥冬的現代藥理研究報道：北沙參中的乙醇提取物對家兔注射傷寒疫苗后引起的發熱有解熱作用[16]。麥冬總皂苷和各部位的提取物對改善炎癥具有良好的作用，特別是對于放射性肺炎的防治，其能從多途徑有效保護肺組織，不同程度抑制或減輕肺泡的炎性反應[17]。馬麗等[18]通過體外實驗研究麥冬的抗炎作用機制，發現麥冬中的主要皂苷元魯斯可皂苷元可通過抑制細胞因子TNF-α，及抑制TNF-α誘導的急髓白血病HL-60細胞與人臍靜脈內皮ECV304細胞之間的黏附作用，從而有效抑制炎性反應。Kou等[19]又發現，給予小鼠及大鼠麥冬水提物50mg/kg灌胃給藥后，麥冬水提物對二甲苯誘導的小鼠耳腫脹，角叉菜膠誘導的小鼠趾腫脹和大鼠胸腔白細胞游走均有明顯抑制作用,也能明顯抑制酵母多糖A誘導的小鼠腹腔總白細胞和中性粒細胞游走，從而證明麥冬水提物有良好的抗炎作用。

4 總結

大量臨床實踐證明，益氣養陰法對肝癌患者具有抗腫瘤作用，同時對TACE術后發熱亦有顯著的退熱效果。

TACE術后發熱屬“內傷發熱”，本病的病因病機主要為長期瘤體消耗，加之TACE術后瘤體急性壞死化為痰瘀內邪，及化療藥物緩釋引動火熱毒邪等，綜合作用，致使氣血、脾胃等損傷，氣血陰陽失衡后，臟腑功能失調，進一步加之痰瘀、熱毒交結，蘊而發熱為病。治療當扶正祛邪，攻補兼施，以補為要，即以益氣養陰為綱，兼以化痰逐瘀，清熱解毒。“甘溫除熱”和“滋陰清熱”作為退熱治療的基礎治法，在治療TACE術后發熱中也起著不可替代的重要作用。

論“益氣養陰”法在TACE術后發熱治療中取得療效之根源，無論從TACE術后發熱的中醫病因病機推演其治法，還是從益氣養陰中藥的現代藥理研究結論作為根據考慮，都表明益氣養陰法是肝癌患者TACE術后發熱治療中必不可少的治法。因此，臨床治療TACE術后發熱時，應首先考慮采用益氣養陰法作為基本治療法則，在辨證的基礎上佐以活血、解毒藥物等，以充分發揮中醫藥在臨床治療中的獨特優勢。