超聲彈性成像診斷甲狀腺結節良惡性的應用價值

游玲子 王健

甲狀腺結節是一種常見的內分泌疾病，在隨機人群中高頻超聲可在19%～68%的人中發現甲狀腺結節，而甲狀腺癌的發生與年齡、性別、放射接觸史、家族史及其他因素有關，發生率7%～15%[1]。但有研究[2，3]表明甲狀腺癌的發病率較以前增高，各種病理類型的甲狀腺癌發病率均逐年增加，是增加速率最快的惡性腫瘤之一。超聲檢查已成為甲狀腺結節診斷和鑒別診斷的首選方法，但甲狀腺結節的良惡性征象存在重疊[4]，這使得常規超聲診斷甲狀腺惡性結節價值有限。超聲彈性成像是一門超聲新技術，正逐步應用于甲狀腺疾病的臨床診斷和實驗研究，相關文獻較多，但部分作者發表的研究結果相差較大。本研究就超聲彈性成像在甲狀腺結節良惡性診斷中的應用價值做如下分析。

1 超聲彈性成像的原理

彈性成像（Elastography）最早于1991年由Ophir等提出[5]，而所謂彈性是該物體在力的作用下保持自身形狀的能力，在相同的外力作用下，組織產生形變越小，硬度越大，彈性越低，反之彈性越高[6]。組織間彈性的差異可以用彈性模量如楊氏模量或剪切模量表示。

超聲彈性成像（Ultrasound elastography，USE）是一項基于常規超聲，在臨床上用于評估組織的生物力學特性的技術。其基本原理為各組織的彈性硬度不同，在探頭上施加額外的壓力或有內生的壓力（如心血管運動產生的機械壓力導致組織的一個軸向位移）致使組織在壓力下發生形變，獲取射頻回波信號，利用復合互相關（Combined auto-correlation method，CAM）方法計算，可得到組織的灰階或彩色編碼圖像，然后可進行定性、定量分析。

2 USE 的分類及應用

目前根據激發組織形變方式、測量的物理量及顯示測量結果的方式，世界醫學與生物學超聲聯合會將USE分為四類：應力彈性成像（Strain elastography，SE）、聲輻射力脈沖成像（Acoustic Radiation Force Impulse，ARFI）、剪切波彈 性 成 像（Shear wave elastography，SWE）、瞬時彈性成像（Transient elastography，TE）[7]，前三種主要應用于甲狀腺結節的臨床診斷中。

2.1 SESE 是運用最為廣泛的USE 類型，各廠商生產的設備名稱變化較大，例如GE、Philips、Toshiba等公司的Elastography、Hitachi公司的Real-time tissue elastographyTM、Samsung 公司的ElastoScanTM等。SE在進行超聲檢查時，機械期性周期性壓力引起組織形變，組織內彈性系數的差異性分布以彩色圖像的形式反映，其中紅色表示最軟，藍色為最硬，綠色和黃色表示中間水平，且在屏幕上與灰階超聲圖呈雙幅并列顯示。該技術要求操作者手法得當，施加壓力的大小和頻率要相協調，致使組織的位移比例較為固定，才能得到可靠的彈性信息。SE可用定性評分法或半定量法來判斷甲狀腺結節的良惡性。

定性評分法是指觀察結節內顏色的分布及比例對結節進行評分分級。操作者將感興趣區域（region of interest，ROC）調整至結節大小的2～3倍，根據結節內的彩色分布情況進行彈性分級。目前甲狀腺結節彈性圖像分級類型較多，有4、5、6、7 分法等。應用較為廣泛的是Asteria的4分法[8]，該法是以日本學者Itoh 等[9]的乳腺病灶彈性評分法為基礎演化而來：1分為結節整體均勻綠色，硬度軟；2分為結節大部分區域為亮綠色，部分周邊區域或中心區域呈藍色；3 分為結節大部分區域成藍色，硬度大，部分區域為亮綠色或紅色；4分為結節整體為藍色，硬度大，以3～4類結節考慮為惡性，其結果表示該評分法的靈敏度為94.1%，特異度為81%。而Azizi等[10]認為3分結節歸為良性可以增加診斷甲狀腺癌的特異性。考慮到要排除囊性部分引起的偽像，Azizi 等[10]建議只對實性結節進行觀察。而國內學者俞清等[11]將囊實性結節納入彈性分級范圍，表示藍-綠-紅分層現象為結節囊性部分的特異彈性征象，稱為Blue-Green-Red sign（BGR sign），其將結節的彈性圖像分為了0～4 級，0 級，病灶區以囊性成分為主，表現為紅藍相間或藍綠紅相間；1級，病灶與周圍組織呈均勻的綠色；2 級，病灶區以綠色為主，周邊呈藍色；3 級，病灶區呈雜亂的藍綠相間分布；4 級，病灶區完全為藍色覆蓋，研究結果表示3～4 級考慮為惡性。叢淑珍等[12]用俞清等的五分法診斷甲狀腺惡性結節獲得了較高的靈敏度、特異度和準確性，分別為81.8%、90.1%、87.0%。

半定量法主要是通過超聲應變率值（Strain ratio，SR）即甲狀腺結節與周圍正常甲狀腺組織的應變力之比來評估組織硬度，SR越大表示結節的相對硬度越大，且為了避免組織深度對壓力的影響，正常甲狀腺組織ROC 放置位置與結節在同一水平。國內外學者所得出的SE 最佳臨界值多在3～6之間[13～15]。Lyshchik 等[13]最先將SR 用于甲狀腺腫物的診斷中，其對31 例患者的52 個結節進行彈性成像檢查，分析結節的SR，認為SR＞4表示與甲狀腺癌有關聯，其特異性為96%，靈敏度為82%。Xing等[14]的研究結果顯示SR 比彈性評分法診斷甲狀腺惡性結節價值更高，SR 最佳臨界值為3.79，其靈敏度為97.8%，特異度為80.7%。而在劉芳等[15]的研究中雖然SR診斷甲狀腺惡性腫瘤的AUC（0.892）較彈性分級法獲得的AUC（0.799）大，但彈性分級的敏感性（92.6%）較應變率比值法（81.5%）高，其認為兩種方法各有優勢。但對于直徑≤1cm的甲狀腺結節，超聲彈性分級與SR診斷甲狀腺微小癌無統計學差異[16]。

在臨床中，部分患者有甲狀腺彌漫性病變伴結節，或結節數量過多，或結節體積大，致使結節周圍無正常甲狀腺組織或正常組織少，不能滿足SR 的測量條件。對于這類患者，有學者以胸鎖乳突肌為參照，測得結節的SR。Kagoya 等[17]以SR≥1.5 診斷甲狀腺惡性結節，其靈敏度為90%，但特異度為50%。而在王建紅等[18]的研究中，對于橋本氏甲狀腺炎伴甲狀腺結節的患者，以胸鎖乳突肌為參照，SR≥5.03診斷甲狀腺惡性結節價值較高，其敏感性、特異性和準確性分別為75.0%、92.1%和84.0%。

2.2 ARFIARFI 是利用探頭發射高強度短時程（＜1ms）聚焦聲脈沖使局部生物粘彈性組織發生縱向位移，并利用導出剪切波，然后利用超聲互相關法（correlation-based methods）對組織的位移進行動態檢測，得到組織的彈性分布。ARFI包含了定性分析的聲觸診組織成像（virtual touch tissue imaging，VTI）技術和聲觸診組織定量（virtual touch tissue quantification，VTQ）技術，前者以黑白圖像的形式反映組織的彈性，黑色代表硬，白色代表軟，后者在臨床中應用更為廣泛，VTQ是通過測得組織感興趣區域（ROI）內剪切波速度（SWV）來間接反映組織的彈性。組織內SWV與其硬度相關，SWV越大，組織硬度越大[19，20]。Bojunga 等[21]最先應用ARFI 的VTQ 對甲狀腺結節進行良惡性檢查，其研究包括了138 位患者共158個甲狀腺結節，其中良性結節137個，惡性結節21 個，結果表示SWV 診斷甲狀腺惡性結節的最佳臨界值為2.57m/s，其AUC 為0.69，靈敏度較低，為57%，特異度為85%。Calvete等[22]獲得了相似的SWV 最佳臨界值2.5m/s，但其靈敏度、特異度遠高于Bojunga等的結果，為85.7%、96.0%。最近，Liu等[20]總結了13 個相關研究，共1 641 例患者，包含1 854 個結節，其中良性1 339 個，惡性515 個，結果顯示SWV區分甲狀腺良惡性結節的靈敏度、特異度為81%、84%，合并的陽性和陰性似然比分別是5.21、0.23，合并診斷比值比為27.53，AUC為0.91，表示ARFI的SWV診斷甲狀腺良惡性結節方面有高的靈敏度和特異度，可以和常規超聲聯合診斷。

2.3 SWESWE 為近年由法國Supersonic imagine公司發展起來的一項彈性成像新技術，可在30ms內提供定量的組織彈性圖像。其原理為利用探頭發射相連續的聚焦超聲束即推動聲束“pushing beam”，在不同深度的組織內產生聲輻射脈沖，并以超音速的速度在組織內聚焦，產生“馬赫錐”現象，生成兩個傳播方向相反的強振幅剪切波，利用超聲成像系統的超速回聲成像序列（達20 000幀頻/s）獲得連續的剪切波信號，基于楊氏模量的公式E=3ρc2（E 為楊氏模量，ρ為組織密度，c 為剪切波速度），可獲得組織的楊氏模量。在胡克定律適用的范圍內，楊氏模量可反映組織彈性，楊氏模量越大，組織越硬。

SWE是一種具有良好重復性的定量技術，不依賴操作者施壓，其通過直接測量組織的楊氏模量反映組織的硬度，在應用過程中可獲得ROI 內的最大楊氏模量值（Emax）、平均楊氏模量值（Emean）、最小楊氏模量值（Emin）、標準差（Standard deviation，SD）和楊氏模量比（E-ratio），其中E-ratio 為結節與周圍正常甲狀腺組織或肌肉Emean 的比值。2010年，Sebag 等[23]最先將SWE 用于甲狀腺結節的良惡性診斷，其研究中有93 例患者共146 個結節，研究者運用可疑超聲惡性征象（低回聲、微鈣化、中央血流信號）進行常規超聲評分，評分1 為常規超聲評分：42.18（有中央血流）+6（無低回聲）+30.70（有低回聲）+27.13（有微鈣化），常規超聲與SWE 聯合診斷為評分2，超聲評分范圍為0～100，值越高惡性可能性越大，結果顯示SWE診斷甲狀腺癌的最佳臨界值為Emean=65kPa，常規超聲聯合SWE 的靈敏度（81.5%）高于常規超聲診斷甲狀腺癌的靈敏度（51.9%）。Sebag等研究的樣本量較小，且超聲評分復雜，在臨床應用較為困難。2015年，Park 等[24]對SWE診斷甲狀腺惡性結節進行了大規模的研究，其對453例患者共476個結節進行了常規超聲和SWE檢查，結果表明Emean、Emax、Emin為甲狀腺惡性腫瘤的獨立預測因子，其最佳臨界值分別為85.2kPa、94.0kPa、54.0kPa，且常規超聲與SWE各楊氏模量聯合診斷甲狀腺惡性結節的靈敏度（95.0%～95.5%）與AUC（0.820～0.834）均高于單獨應用常規超聲時的靈敏度（92.9%）與AUC（0.769），因此，SWE 與常規超聲聯合可提高常規超聲診斷甲狀腺惡性結節的價值。

3 USE 的缺陷

USE 的缺陷是由所應用技術自身的限制，操作者的手法和經驗及甲狀腺結節的組織學特征共同導致的。在定性分析中，結節不同切面的彈性征象可表現不同，這使得SE、VTQ 的彈性圖像分級的診斷價值不一；在定量或半定量分析中，甲狀腺與頸動脈相鄰，頸動脈搏動可壓縮甲狀腺腺體，若患者伴有心律失常、動脈粥樣硬化或高血壓，則會影響甲狀腺結節與周圍腺體的硬度比[25]；如果組織的硬度在測量范圍外，結節的應變值可能比顯示的彩色編碼的變化范圍大，這使得SE的半定量測量結果不準確，而對于ARFI，SWV 將顯示為“x.xxm/s”組織的硬度依然不確定；VTQ 只能顯示結節的局部硬度，在實踐中可能會導致樣本錯誤。

無論是定性或是定量診斷，USE 的臨床應用缺乏統一的操作和診斷標準。所有形式的USE 都依賴于操作者的手法及臨床經驗。SE 的徒手按壓壓力很難標準化，不同的超聲醫生施加的壓力不同，這使得組織內部硬度表現出差異，超聲醫生間的診斷結果不一致[26]。而ARFI 與SWE 則需要輕壓，否則在甲狀腺這樣的表淺組織上，預壓力能誤導致高硬度表現[27]。此外相較于SR 和ARFI，SWE 得到的彈性參數較多，選擇最佳診斷參數有利于技術的臨床推廣。

除了以上技術和操作人員方面的限制，甲狀腺結節的組織學成分也會影響USE 的診斷結果。甲狀腺結節內部纖維化可同時出現在良性和惡性結節中，而在肝臟的研究中已證實了纖維化可導致硬度增加[28]，因此USE 診斷高度纖維化的甲狀腺結節可能會產生誤診；甲狀腺結節位于峽部或伴鈣化、伴囊性變，或直徑＞2cm 時，結節的硬度將增加[25，29]；濾泡狀癌為甲狀腺惡性腫瘤之一，其組織學成分較軟，為不同分化程度的濾泡，這可導致USE 檢查為假陰性結果。

4 展望

目前大部分研究表明USE 與常規超聲聯合診斷甲狀腺惡性結節價值高，但研究中惡性結節絕大部分為乳頭狀癌，對于濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌及甲狀腺各類彌漫性病變伴結節，USE 的診斷價值需要進一步的進行大規模、多中心的研究。由于USE 缺陷的存在，可能會導致部分結節的漏診、誤診，除了不斷提升操作人員技術水平外，仍然需要不斷改進USE的技術，提高USE的診斷價值。對于USE診斷結果與常規超聲表現不符的甲狀腺結節還可進行超聲造影或三維超聲檢查，這兩種技術在診斷甲狀腺惡性結節方面也有重要的價值[30，31]，這樣可減少不必要的細針穿刺或手術。