載藥“果凍”可剿滅偽裝起來的腫瘤

復旦大學藥學院陸偉躍教授研究團隊與加州大學洛杉磯分校顧臻教授研究團隊合作研發出一種新型抗癌制劑，該制劑首先將體內T細胞上的一種蛋白（PD-1）抗體制備成納米藥物，與一種表觀遺傳藥物一起混合進入該團隊預先設計成功的生理響應型載藥凝膠的溶液中，然后直接在瘤旁注射后形成半固體的“果凍”樣凝膠，該凝膠能夠在腫瘤微環境中緩慢降解，并逐漸釋放藥物，此聯合給藥可有效抑制癌細胞生長。

據悉，在腫瘤發生發展的過程中，表觀遺傳性質的改變（即基因的DNA序列雖無改變，但基因的功能卻發生了遺傳性變化，并最終導致表觀的變化）對腫瘤細胞成功“掩人耳目”地逃避體內免疫系統的識別起著至關重要的作用。PD-1作為體內T細胞上的蛋白，能夠識別其他細胞表面上的PD-L1蛋白，從而具有判斷“敵友”的本領，也就是說，兩種蛋白結合之后會向T細胞傳遞“我是自己人，別攻擊我”的信號；但狡猾的癌細胞非常“聰明”，它也通過在自己的表面“涂上”PD-L1蛋白，偽裝成正常細胞，來騙過T細胞的攻擊，如同一只“披著PD-L1羊皮的狼”。

那么，如何能讓這 “披著PD-L1羊皮的狼”暴露出真面目？研究人員通過使用PD-1的抑制劑，讓免疫細胞擦亮眼睛，識別并攻擊腫瘤， 同時又聯用一種表觀遺傳藥物（Zebularine，這是一種DNA去甲基化藥物）來調控腫瘤細胞的表觀遺傳性，增強腫瘤相關抗原的表達，以促使其暴露真面目。研究人員發現，該表觀遺傳藥物還能減輕腫瘤微環境抑制機體免疫應答的作用，增強免疫細胞對腫瘤的殺傷攻擊作用。考慮到PD-1抗體抑制劑對正常機體也存在一定毒副作用，研究人員選擇通過“局部給藥，緩慢釋放”的方法進行治療。

這項成果首先在皮下腫瘤動物模型中得到驗證，不但腫瘤生長得到了顯著的抑制，生存期也顯著延長。”陸偉躍表示，研究人員通過建立多發性腫瘤模型，在一個瘤旁給予載藥凝膠后，發現遠端腫瘤的生長也得到了抑制，提示該治療策略在多發性腫瘤治療中也具有潛在臨床應用價值。

“這為實現臨床轉化，研究團隊將進一步在動物模型上評估制劑的安全性并優化有效性。”顧臻說。