HBV感染與彌漫大B細胞淋巴瘤相關性研究進展

孫媛媛，張明智

鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科 鄭州 450052

近幾年，惡性淋巴瘤的發病率逐年升高，在我國常見惡性腫瘤中排第8位，其中非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)占惡性淋巴瘤的85%～90%[1]。而彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是最常見的NHL,占全部NHL的30%～40%,是一組異質性很強的侵襲性淋巴瘤[2]。彌漫大B細胞淋巴瘤可以原發于淋巴結內或結外任何部位。典型表現是出現淋巴結內或結外迅速增長的腫塊，同時可伴發熱等癥狀，伴隨疾病進展常發生擴散。若未及時診治，患者將會在短期內死亡。

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是全球健康問題，流行病學研究[3]顯示HBV在亞洲、非洲、南美洲等的發展中國家感染率高于發達國家，中國是HBV感染高流行區，3歲以上人群中HBsAg陽性率達9.09%。據統計，HBV感染與NHL的發生具有相關性[4-5]。故探究HBV與彌漫大B細胞淋巴瘤的關系具有很大的現實意義。本文現對兩者的關系綜述如下。

1 HBV感染與彌漫大B細胞淋巴瘤臨床特征的關系

HBV是嗜肝DNA病毒科中正類嗜肝DNA病毒屬。由不完全的環狀雙鏈DNA組成，長的為負鏈，短的為正鏈。HBV 基因組中4個開放讀碼框架均位于負鏈，分別為S區、C區、P區和X區。S區主要編碼HBsAg；C區主要編碼HBeAg和HBcAg；P區編碼一個大分子堿性多肽，參與HBV的復制；X區編碼的X蛋白具有反式激活作用,可以激活HBV自身多種調控基因[6]。

淋巴瘤患者HBV感染率高于非淋巴瘤患者，而HBV感染者淋巴瘤的發生率亦高于非HBV感染者[7]。HBV感染與B細胞性NHL的相關性強于T細胞性NHL[5,8]，并且在侵襲性B細胞淋巴瘤中作用顯著[8-10]，尤其是彌漫大B細胞淋巴瘤[5,11]。馮燕、韋花媚等[12-13]調查發現，彌漫大B細胞淋巴瘤患者中HBV感染率高于其他腫瘤患者，也高于非腫瘤患者。

迄今為止，很多研究結果顯示感染與未感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者在臨床病理特征方面的差異有統計學意義，但HBV感染與疾病預后的關系仍然存在爭議。單麗珠等[2]發現感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者發病中位年齡為47歲， 未感染患者為58歲，前者小于后者；感染HBV的患者脾臟和肝臟受累多見，化療期間肝功能損害發生率高于未感染患者(47.4%vs26.2%)；預后方面，感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者3 a總體生存率為64.1%，3 a無進展生存率為35.9%，未感染者分別為61.7%和23.7%，兩組差異無統計學意義。羅瞾等[14]、LAW等[15]國內外學者的臨床研究結果也顯示HBsAg陽性和陰性的彌漫大B細胞淋巴瘤患者生存預后差異無統計學意義。然而，Al-Mansour等[16]調查發現，HBsAg陽性和(或)HBcAb陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤患者3 a無進展生存率為52%，3 a總體生存率為77%；HBsAg陰性合并HBcAb陰性患者分別為76%和93%，兩者生存預后差異有統計學意義。Yan等[17]、Deng等[18]、Guo等[19]的研究結果同樣也證明感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者相比HBV陰性患者預后不佳。

2 HBV在彌漫大B細胞淋巴瘤發生中的作用

HBV不僅具有嗜肝性，還具有親淋巴細胞活性，故其在淋巴瘤發生、發展中發揮重要作用[20]。一方面，HBV可激活免疫系統，使免疫細胞產生大量細胞因子，引起免疫紊亂，同時HBV還可損傷被其感染的免疫細胞，增加淋巴瘤形成的危險性。另一方面，HBV通過激活原癌基因、抑制抑癌基因等機制使淋巴細胞克隆性增生，進一步導致淋巴瘤的形成[21]。Wang等[22]發現HBV X蛋白在彌漫大B細胞淋巴瘤瘤體中表達增加。Zhao等[23]的研究顯示X蛋白并非通過促進細胞生長，而是通過抑制DNA損傷反應蛋白CHK2的激活，引發S期停滯，從而使彌漫大B細胞淋巴瘤細胞對含甲氨蝶呤及阿糖胞苷的化療方案耐藥。感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者瘤細胞及外周血標本全外顯子測序結果顯示，HBV感染可增加基因突變，HBV相關基因與Bcl-6、抑癌基因FOXO1及C3H1型鋅指蛋白36(zinc finger protein 36,C3H type-like 1,ZFP36L1)有關。ZFP36L1是一種高度保守且具有CCCH(Cys-Cys-Cys-His)型RNA結合結構域的蛋白質，其可促進單核/巨噬細胞的分化[24-25]。HBV感染后可激活宿主細胞JAK/STAT通路，從而促進細胞增長[26]。Liu等[27-28]發現感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者的腫瘤浸潤淋巴細胞上PD-1表達增加，瘤體中MYC基因重排增加，可能與其不良預后有關。張宇等[29]認為感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤腫瘤組織中Bcl-2、c-myc、Bcl-2/c-myc等的表達及國際預后指數(international prognostic index，IPI)評分均與預后相關，HBV感染可能通過調控Bcl-2表達影響彌漫大B細胞淋巴瘤的發生、發展及預后。胡利娟等[30]報道乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)與HBV有協同作用，對彌漫大B細胞淋巴瘤患者的預后產生不良影響。施倫波、魏征等[31-32]的研究表明，感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者在化療過程中易出現細胞免疫功能下降，經檢測，HBsAg陽性患者外周血CD4+T細胞計數在化療后2～4個月顯著低于HBsAg陰性患者，并且HBsAg陽性患者CD4+T細胞/CD8+T細胞比例降低。

3 HBV在彌漫大B細胞淋巴瘤抗腫瘤治療中的作用

在彌漫大B細胞淋巴瘤治療過程中，包含糖皮質激素或蒽環類的化學治療、靶向治療、免疫治療、放療、移植等都是HBV激活的危險因素。糖皮質激素不僅可以抑制機體的免疫功能，使病毒清除能力下降，同時還可直接作用于HBV，促進病毒復制，導致HBV再激活[33]，故在彌漫大B細胞淋巴瘤化療過程中可以適當減少糖皮質激素的用量[34]。近幾年興起的靶向治療可以延長彌漫大B細胞淋巴瘤患者的生存期，但同時也增加了HBV再激活的風險。多項研究結果證明，與單一的類CHOP樣治療比較，包含利妥昔單抗的類CHOP樣治療增加了HBsAg陽性或HBsAg陰性合并HBcAb陽性的淋巴瘤患者HBV再激活率[35-37]，而HBsAb陽性的淋巴瘤患者HBV再激活率明顯下降[38-39]。其他靶向治療藥物如新型抗CD20單克隆抗體Obinutuzumab、抗CD52單克隆抗體Alemtuzumab[40]、抗CD30單克隆抗體Brentuximab vedotin、布魯頓酪氨酸蛋白激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制劑Ibrutinib、PI3K抑制劑Idelalisib、酪氨酸激酶抑制劑(TKI)如Imatinib和Nilotinib、CCR4抑制劑Mogamulizumab 等，也與HBV再激活有關[41-42]。這就要求在彌漫大B細胞淋巴瘤治療及隨訪過程中應密切關注治療方案是否包含利妥昔單抗[43]等單克隆抗體，應監測患者的肝功能、乙肝標志物、HBV DNA水平及淋巴細胞/單核細胞比值[44]等，評估患者是否需要在治療前行抗HBV治療并選擇合適的抗病毒藥物。目前選用的抗HBV藥物主要有核苷和核苷酸類藥物，其中使用最多的核苷類藥物有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LDT)、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)5種[45]。Lin等[46]比較了恩替卡韋與拉米夫定的Ⅲ期臨床試驗結果，認為恩替卡韋對接受R-CHOP方案治療的彌漫大B細胞淋巴瘤患者效果更佳。中國臨床腫瘤學會等擬定的《淋巴瘤免疫化療HBV再激活預防和治療中國專家共識》建議，預防性抗病毒治療的療程不少于12個月，至少也達到免疫化療結束后6個月以上[47]。吳勇等[48]通過小鼠實驗證實，利用PD-L1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1信號通路可增強抗病毒特異的T細胞功能，逆轉免疫耐受，為慢性乙型肝炎的治療提供了新途徑。 目前，不同中心及研究機構報道的感染和未感染HBV的彌漫大B細胞淋巴瘤患者的生存預后不盡相同。為防治彌漫大B細胞淋巴瘤抗腫瘤治療過程中HBV再激活，需根據患者病情及實驗室指標等，選擇最佳抗病毒藥物，使患者從中受益。未來需要更多的前瞻性研究進一步探討HBV感染與彌漫大B細胞淋巴瘤之間的關系，為治療提供理論依據。