低分子肝素防治妊娠期高血壓疾病的效果和安全性

許雅娟，孫宗宗，翟閃閃，余艷茹，班彥杰，張 淼，張婧喆，王 彪

鄭州大學第三附屬醫院產科 鄭州 450052

妊娠期高血壓疾病是妊娠與高血壓并存的一組疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發子癇前期以及妊娠合并慢性高血壓，是一種受多種因素影響、多成因致病、有不同發病機制和通路的妊娠期高血壓相關綜合征[1]，發生率5%～12%[2]，在我國2010年孕產婦死因構成比中居第二位[3]，目前病因尚不清楚。Giannubilo等[4]報道曾患子癇前期的患者再發病率為10%～65%，與正常妊娠人群相比，再發風險增加7倍。有研究[5]表明子癇前期患者滋養層細胞肝素酶表達增強，血清肝素和抗凝活性降低50%。張焱等[6]研究證實低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)可改善子癇前期孕鼠的高凝狀態。Rodger等[7]發現LMWH并不能降低孕婦靜脈血栓形成、子癇前期等重要不良妊娠結局的風險。因此，LMWH防治妊娠期高血壓疾病還需多中心、大樣本隨機對照試驗來驗證。本文對LMWH防治妊娠期高血壓疾病的隨機對照試驗進行了meta分析，以期為LMWH的臨床使用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索方法采用計算機檢索，輔以人工檢索，在PubMed、EMbase、Cochrane Library、WHO國際臨床試驗注冊平臺(ICTRP)和 ClinicalTrials.gov、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫中收集LMWH預防和治療妊娠期高血壓疾病的隨機對照試驗，并提取有效數據。中文檢索詞為低分子肝素、肝素、抗凝藥物、妊娠期高血壓疾病、妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發子癇前期、妊娠合并慢性高血壓病、妊高征、妊娠高壓、妊娠高壓綜合征、妊娠中毒等。英文檢索詞為low molecular weight heparin、LMWH、enoxaparin、heparin、bemiparin、certoparin、dalteparin、nadroparin、parnaparin、reviparin、tinzaparin、pregnancy-induced hypertension syndrome、PIH、pre-eclampsia、PE、hypertensive disorders of pregnancy、gestational hypertension、hypertensive disorders complicating pregnancy、pregnancy complication、pregnancy induced hypertension等。語種限制為英文、中文，文獻發表時間無限制，檢索截止時間為2017年12月。此系統評價已在PROSPERO(International Prospective Registry of Systematic Reviews) 平臺注冊，編號為CRD42018092372。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 研究對象：既往有妊娠期高血壓疾病病史的高危孕婦，計劃妊娠，B超確認宮內早孕、活胎者，不限人種、年齡、孕產次；排除肝素過敏或過敏體質，近期使用抗凝劑、阿司匹林(ASA)及LMWH禁忌證(血小板減少、肝腎功能不全、血友病、胃腸道潰瘍等)者；排除子宮畸形、胎兒發育異常、胎兒染色體異常、前置胎盤、胎盤早剝、臍帶脫垂、血液疾病、心功能異常、糖尿病、甲狀腺功能異常等。

干預措施:試驗組設計為LMWH，對照組為無LMWH(安慰劑或空白)組，排除試驗組與對照組其他常規非特異治療不相同者。

觀察指標：①母體指標，包括胎盤介導的妊娠并發癥復發、妊娠期高血壓疾病復發、胎盤早剝、妊娠丟失、胎兒生長受限(指胎兒應有的生長潛力受損，估測的胎兒體重小于同孕齡第10百分位)、自發性早產、終止妊娠孕周。妊娠丟失指其他因素(包括胎兒染色體異常、母體感染、宮頸機能不全或無能或故意終止妊娠等)無法解釋的，在妊娠20周或之后發生的妊娠失敗。②新生兒指標，包括新生兒死亡率、新生兒窒息率(阿氏評分1 min)、新生兒轉科率、新生兒出生體重。③安全指標，包括產時產后出血(>1 000 mL)、骨質疏松、血小板減少癥、LMWH過敏。

研究類型：為國內外LMWH防治妊娠期高血壓疾病的隨機對照試驗。

1.2.2 文獻排除標準 重復發表的研究，試驗設計不嚴謹、干預措施停止過早、所需數據不完整的研究。

1.2.3 納入文獻的進一步篩選 用文獻管理軟件Endnote去重后，由兩名評價員獨立閱讀文獻。隱藏文獻的基本信息如作者、期刊、單位信息等，對可能符合納入標準的文獻，閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，交叉核對，意見不一致時討論或征求第三方意見。

1.3質量評價與數據提取

1.3.1 質量評價 根據Cochrane系統評價員手冊5.0.1推薦的隨機對照試驗偏倚風險評價工具進行評價，判斷為“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、“不清楚”(偏倚風險不確定)。如果評價結果不一致，則討論或征求第三方意見。

1.3.2 數據提取 建立Excel表，由兩名評價者獨立提取數據。所提取的數據包括通信作者、聯系方式、出版年份、類型及國家、研究對象例數、孕周、孕產次、生產方式、治療方案、干預措施、療效、新生兒出生情況等。評審員定期互檢提取的數據，意見不一致時回顧原始文件，如有必要，討論或由第三方協商解決。

1.4統計學處理用RevMan 5.3版軟件進行meta分析。由于納入研究的用藥劑量、時間、人種以及是否聯用ASA存在差異性，本研究采用隨機效應模型分析合并效應量。采用I2檢驗進行異質性檢驗，I2≥50%可認為存在異質性。本研究分為單中心和多中心臨床試驗以確保合并分析的同質性。如果異質性來源于納入研究的質量不同，則進行敏感性分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1文獻篩選結果及納入研究的基本特征最終本研究納入9篇英文文獻。文獻篩選流程見圖1，納入文獻特征見表1。

2.2納入研究的質量評價9篇外文文獻均采用隨機分配方法和分配隱藏方案，對其研究對象的失訪數目和原因都有詳細的報道；但Rey 2009[8]、Gris 2011[14]、Groom 2017[11]在結果數據的完整性上存在高風險偏倚，研究方案中的部分結局指標未報告；文獻Martinelli 2012[9]試驗對象未采用盲法，存在選擇性報告研究結果的風險，而且該試驗在第一次中期分析時，因試驗效果不理想而提前終止。9篇文獻的總體質量評價見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻特征

圖2 偏倚風險總結圖

2.3Meta分析結果9篇外文文獻的分析結果(表2、3)顯示，LMWH分別在降低胎盤介導的妊娠并發癥的復發率、妊娠期高血壓疾病復發率、新生兒死亡率、終止妊娠孕周等方面有統計學意義；在產時產后出血、骨質疏松、血小板減少方面均無統計學意義，用藥后過敏方面有統計學意義；LMWH聯合ASA在預防妊娠期高血壓疾病再發方面優于單用LMWH。

胎盤介導的妊娠并發癥包含先兆子癇、胎盤早剝、妊娠丟失、自發性早產和胎兒生長受限；SMD:標準化均數差；NA:無相關數據

表3 兩種預防方式對妊娠期高血壓疾病再發的防治效果 例

χ2=28.143，P<0.001

2.4發表偏倚和敏感性分析應用漏斗圖(圖3)對主要指標如妊娠期高血壓疾病復發率、產時產后出血率、終止妊娠孕周等進行偏倚分析，發現漏斗圖不對稱，存在發表偏倚。敏感性分析發現單中心與多中心臨床試驗存在異質性，因此對其進行亞組分析。

A:胎盤介導的妊娠并發癥復發率;B:妊娠期高血壓疾病復發率;C：胎盤早剝;D：妊娠丟失;E：胎兒生長受限;F:自發性早產;G:新生兒死亡率；H:新生兒窒息率;I:新生兒轉科率;J：終止妊娠孕周;K：新生兒出生體重;L：產時產后出血

圖3納入文獻漏斗圖

3 討論

LMWH通過多種途徑改善內皮細胞功能進而防治相關疾病的發生，這可能是LMWH預防胎盤相關妊娠疾病的理論依據[17]。同時有研究[18-19]指出LMWH可改善子宮胎盤血液灌注，有益于母嬰結局。在抗磷脂抗體介導的補體激活的小鼠模型中，肝素通過補體途徑發揮抗炎作用，而不是通過其抗凝血作用來預防胎兒丟失[20]。本研究發現，LMWH在降低胎盤介導的妊娠并發癥的復發率、妊娠期高血壓疾病復發率、胎兒生長受限、新生兒死亡率以及終止妊娠孕周方面有作用，而對胎盤早剝、妊娠丟失、自發早產以及新生兒出生體重等方面卻沒有影響。有研究[21-22]發現早發型先兆子癇與以母體循環灌注不良為特征的胎盤疾病密切相關，因此有學者建議LMWH用于預防既往早發型子癇前期高危孕婦。Franco等[21]、Kupferminc等[22]研究表明有易栓傾向的孕婦抗凝治療可預防胎盤介導的妊娠并發癥。Rey 等[8]研究表明LMWH用于無易栓傾向的胎盤介導的妊娠并發癥同樣有效。從以上結果可看出，關于LMWH在胎盤源性疾病的研究結論并不一致，除試驗設計、用藥時間劑量、個體差異外，其原因可能還與此類疾病的致病因素較多有關，因此建議關于LMWH的防治研究應考慮到胎盤功能障礙、胎盤超聲征象以及母體血流動力學等進行多亞組精準研究。

在安全性方面，LMWH對產時產后出血、骨質疏松及血小板減少方面均無影響，但可增加用藥后過敏的風險,這可能與LMWH皮下注射瘀傷有關。有文獻[23]報道，在肝素治療的妊娠期婦女中很少觀察到出血或胎盤早剝，并且骨質疏松和嚴重的血小板減少癥也很少報道，本研究結果與其一致。Greer 等[24]對妊娠期使用LMWH的安全性和有效性的系統評價指出：出血發生率為1.98%，通常與原發性產科原因相關，皮膚過敏、血小板減少和骨質疏松性骨折的發生率分別為1.80%、0%和0.04%，證實了LMWH的安全性。

本研究結果還提示，LMWH與ASA聯用效果優于單用LMWH，這與Han等[25]、Sotiriadis[26]的研究一致。研究[26]表明單用ASA不能促進滋養層細胞遷移，但是能抑制滋養細胞中血栓素和前列環素的產生，并且可能對滋養層細胞有抗凋亡作用；LMWH可能促進滋養層細胞的侵襲性，但它也增加了抗血管生成因子和一些促炎因子的釋放。聯合使用這兩種藥物可能會抵消單獨用藥時的一些不利影響，從而提高其效力。

另外，在此系統評價中，單中心試驗獲得的結果與多中心試驗的結果存在明顯的不一致。單中心試驗表明LMWH在防治胎兒生長受限、自發性早產，降低新生兒死亡率、新生兒轉科率及終止妊娠孕周方面有作用，但在多中心試驗中未得到驗證。一項流行病學薈萃研究[27]指出單中心試驗夸大了治療效果，建議薈萃分析時，單中心應與多中心試驗結果分開分析。與多中心試驗相比，單中心試驗可能存在發表偏倚、試驗質量偏低以及干預措施不完善等問題，而且小型單中心試驗通常未進行臨床試驗注冊，陰性試驗結果不發表，從而進一步造成發表偏倚。

本研究中最終納入meta分析的文獻均為英文文獻，歐美人群占大半，缺乏我國的大規模隨機對照研究數據，限制了該研究結論的推廣應用。此外，妊娠期高血壓疾病致病因素較多，存在個體風險因素的差異性和分子水平的異質性。

綜上所述，從現有的臨床證據來看，對妊娠期高血壓疾病高危人群預防性應用LMWH有一定的效果，但該結論尚需以“精準醫療”的模式對特定人群進行大樣本多中心的隨機雙盲對照試驗來進一步驗證。