兒童癲癇“撤停藥方案”的臨床研究

馬融， 范家應

癲癇是一種慢性腦部疾病，以大腦神經元過度放電導致反復性、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征。全球癲癇患者已超5 000萬人，我國患病率4‰～7‰[1]，1～10歲為發病高峰，男性發病率高于女性。癲癇治療目前有中藥治療、西藥治療，對部分難治性癲癇往往采用中西藥聯合治療。對于癲癇發作停止后如何撤減、停用抗癲癇藥物臨床報道不多。特別是介紹兒童癲癇中藥、中西藥聯合應用時的撤停藥方法更是少見。筆者從事小兒癲癇臨床研究35年，在長期實踐中摸索出一套中藥、中西藥聯合應用治療兒童癲癇的撤停藥方案，經臨床驗證具有毒副作用少、復發率低的特點，現介紹如下。

1 撤停藥方案

癲癇停止發作3年以上，腦電圖正常者，開始撤停藥。(1)單用中成藥者3～6個月撤停；(2)服用中藥湯劑者，先停用湯劑改為中成藥，3～6個月撤停；(3)服用抗癲癇西藥+中藥湯劑者，先減停抗癲癇西藥，繼服用中藥湯劑3個月左右改為中成藥，3～6個月撤停；(4)服用2種以上抗癲癇西藥者，按照先服用先撤藥的原則，一次撤停一種抗癲癇西藥，在抗癲癇西藥完全撤停后，繼續口服中藥湯劑3個月左右，再以中成藥接續治療，中成藥治療3～6月撤停。

2 臨床應用

回顧性收集1994年1月至2017年8月間就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院兒童腦病專科門診符合撤停藥方案的患兒80例，其中男48例，女32例；西醫診斷標準參照2014年國際抗癲癇聯盟(international league against epilepsy，ILAE)的癲癇臨床實用性定義(ILAE 2014)[2]，其中強直-陣攣性發作48例，部分性發作15例，不能分類發作3例，失神發作2例，失張力發作2例，強直發作1例。中醫診斷標準參照《中醫兒科臨床診療指南·癲癇》[3]的證候分型，風癇49例，痰癇22例，驚癇6例，虛癇3例。

80例患兒按照“撤停藥方案”實施后，復發者9例，占11.25%。其中服用中藥復發者占5%(2/41)，中西藥聯合應用復發者占18%(7/39)，服用中藥者的復發率明顯低于服用中西藥者。

復發患者中3例在停藥后12個月內復發，復發比率為33%；1例在停藥24個月內復發，復發比率為11%；3例在停藥36個月內復發，復發比率為33%；2例在停藥36個月以上復發，復發比率為12%。由此可見，停藥3年后的復發比率明顯低于停藥后3年內的復發比率。

在此次研究的癲癇患兒中，復發組與未復發組之間在性別、年齡、既往史、個人史、家族史以及發作類型、中醫證候、腦電圖、腦CT、MRI、發作病因、誘因等諸多相關因素中，復發組患兒既往有顱腦外傷、熱性驚厥史，顱腦影像學檢查異常，停藥年齡偏大，停藥后腦電圖出現癇性放電等因素明顯多于未復發組，經統計學處理差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

國內外西醫對癲癇撤停藥方案報道較多，但認識不一，主要是根據停藥后的復發率來評價該方案。在一項59例青少年和兒童的全身性特發性癲癇患兒的研究中，患兒總體復發率為52.2%，其中兒童失神癲癇復發率為6.2%，青少年失神癲癇復發率為50.0%，全身強直-陣攣復發率為80.0%，而青少年肌陣攣病例幾乎全部復發[4]。美國神經病學學會1996年制定的癲癇撤藥指南顯示，兒童平均復發風險為31.2%，成人為39.4%[5]。本次研究中，共納入病例80例，復發組9例，復發率為11.25%，與文獻報道相比，復發率相對較低。

3.1 撤停藥方案的臨床應用 據報道中醫藥治療兒童癲癇療程有數周、數月、數年不等，但停藥后是否復發報道極少；《中醫兒科臨床指南·小兒癲癇》中也未涉及此類問題，因此，撤停藥方案在中醫、中西醫結合治療小兒癲癇領域仍屬空白，本方案可供中醫、中西醫結合醫生治療小兒癲癇時參考。

本方案主張先用湯劑后用中成藥，是根據中藥“湯者蕩也”的特點，湯劑力專效宏；“丸者緩也”以圖調和臟腑，達到陰平陽秘。中西藥聯合治療本病，是在單純使用中藥或西藥效果不佳時使用，據本院兒童腦病專科門診統計，治療小兒癲癇者單用中藥為35%，中藥效果欠佳時加用西藥占20%，西藥效果不良時加用中藥有45%(且多為難治性癲癇)。在減藥時先減西藥，用中藥(或增加中藥中息風止驚藥物數量或重量)湯劑預防反復，此方法特別適合先用西藥后用中藥者；對服用兩種及以上西藥者，減用西藥采取“先用先減”的原則。因為服用西藥治療癲癇的方法是單味藥小劑量開始，無效時先增加劑量，達到血藥濃度后再增加品種，發作控制后即不再增加劑量與品種。故此推論后用藥可能比先用藥更適合該患兒，因此，先撤減先用藥，后撤停后用藥。

3.2 引起復發的高危因素 復發組與未復發組比較，復發組繼發性癲癇的比例較高，其病因有顱腦外傷、顱腦影像學異常等，這部分患者在臨床治療中頗為棘手，療效不及原發性癲癇。此外，熱敏感性癲癇復發率也高于非復發組，其原因主要是由高熱引發。一般來講，0～2歲嬰幼兒每年感冒<6次，或氣管支氣管炎<2次，或肺炎<1次均為正常[6]，但癲癇患兒往往較此為多，其原因與癲癇患兒本身免疫功能減低及服用抗癲癇藥物有關。因此，癲癇患兒患呼吸道感染次數增加，高熱概率增多，易于引起發作。

在引起復發的因素中，誘因也是一個不可忽略的問題。9例復發者中，1例在停藥3年半后因踢足球頭部撞到球門而復發；1例停藥1年半，因高考前學習過度勞累、心理壓力大而復發；1例停藥2年半時因醉酒而復發；1例停藥6年半因獨自去國外上學，語言不通，生活不習慣而復發；1例3年不發作，停藥1個月后因通宵玩電子游戲而發作等。因此，對于停藥后的患兒，強調生活規律、情緒穩定、不沾染不良嗜好等是避免復發的措施之一。

對于撤停藥后復發者是否會導致治療困難，甚至成為難治性癲癇。據本組9例復發者來看，8例給予中藥治療1～3年未再發作，1例給予中藥加丙戊酸鈉后發作停止。

3.3 本方案存在的不足 撤停藥方案是針對大多數癲癇患兒設計的，有些特殊的病兒可縮短或延長療程，如對診斷明確的良性家族性新生兒癲癇，驚厥發作多在2～4周內消失，預后良好；良性嬰兒癲癇2歲后不再發作且對患兒生長發育無不良影響等均可縮短療程。需延長療程的有完全控制發作所需時間較長者；需要兩種或兩種以上抗癲癇西藥才能控制癲癇發作者；既往發作有癲癇持續狀態者。特別是正值青春期、月經初潮的女性，因激素調節的原因應延長撤停藥時間。

總之，癲癇患兒撤停藥雖有一定規律可尋，但由于每個孩子的個體差異、發病情況、治療效果等不同，并結合季節、氣候(春季、多風，癲癇患兒易于復發)等因素綜合考慮。此外，還要注重與家長溝通，減少患兒及家長的擔憂，加強護理、避免誘因等，如此，才能順利實現撤停抗癲癇藥物，避免癲癇復發。