嬰兒痙攣癥治療進展

魏娟， 劉全慧， 張喜蓮

嬰兒痙攣癥又稱West綜合征，是嬰幼兒期最常見的癲癇性腦病，發病率為2.0/10 000～3.5/10 000活產兒，大多數患兒在1歲以內發病，高峰為4～6個月。主要特征為反復成串的痙攣發作、精神運動發育遲滯及腦電圖高峰失律，嚴重可影響嬰幼兒智力及體格發育。本病預后不佳，屬于難治性癲癇。雖然目前臨床治療嬰兒痙攣癥有傳統和新型抗癲癇藥物、生酮飲食、激素類藥物及手術等較多方法，但尚缺乏高效統一的方案，近年來國內外學者對本病進行了多方面的研究，本文就臨床治療方面進展，綜述如下。

1 藥物治療

1.1 促腎上腺皮質激素(ACTH) ACTH目前是歐美國家治療嬰兒痙攣癥的首選藥物，國內多以ACTH和糖皮質激素作為一線用藥。ACTH有天然和人工合成兩種制劑。美國采用天然制劑，歐洲及日本為合成制劑替可克肽。80～100 IU天然ACTH相當于1 mg替可克肽。天然ACTH一般作用時間為12～18 h。替可克肽可以持續作用24～48 h，一般隔天使用，可能與藥效持續時間長有關，天然制劑副作用更大。替可克肽的優點是價格便宜，僅為天然ACTH的1/200，且貨源相對充足[1]。ACTH的不良反應較多，且與劑量相關，故治療劑量及療程引起廣泛關注。迄今為止，全球范圍內對ACTH用量及療程尚無統一標準。

美國食品藥物管理局(FDA)推薦ACTH起始劑量為150 IU/(m2·d)，肌肉注射方式，每日給藥2次，連續治療2周，然后在2周內逐漸減量至停藥[2]。英國推薦合成ACTH(替可克肽)起始劑量0.5 mg/d，肌肉注射方式，隔日1次，如果1周內痙攣沒有得到控制，則加至0.75 mg/d，連續治療2周，然后改用口服潑尼松維持[2]。國內推薦方案為ACTH 20 U/d，肌肉注射或靜脈注射，應用2周，如果癥狀完全控制，改用潑尼松2 mg/(kg·d)，連用2周。如果對ACTH無反應，ACTH可加量至30～40 U/d，再用4周，總療程為4周[3]。

王治靜等[4]對嬰兒痙攣癥患兒通過不同小劑量ACTH，A組20 IU/d，B組40 IU/d，治療4周，結果顯示有效率分別為75%，70%。腦電圖緩解率分別為40%，45%。崔晨等[5]按起始ACTH劑量不同分為大劑量組(67例)和小劑量組(131例)：大劑量組起始劑量25 IU/d，觀察2周；若有效維持原量再用2周，若無效則加量至40 U/d，再用2周。小劑量組起始劑量1 U/(kg·d)，觀察2周；若有效維持原量再用2周，若無效則加量至25 IU/d。兩組總療程均不超過4周。結果，大劑量組嬰兒痙攣癥患兒痙攣發作緩解率為37.3%(25/67)，小劑量組45.0%(59/131)，差異無統計學意義(P>0.05)；大劑量組高度失律消失率42.2%(19/45)，小劑量組58.7%(44/75)，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組不同劑量應用ACTH期間副反應發生率分別52.2%(35/67)和32.8%(43/131)，差異有統計學意義(P<0.05)。大劑量與小劑量ACTH對痙攣發作緩解率、腦電圖高度失律消失率差異無統計學意義(P>0.05)；大劑量ACTH副反應顯著多于小劑量。朱麗娜等[6]將60例嬰兒痙攣癥患兒隨機分為小劑量組和大劑量組各30例。小劑量組ACTH 1 U/(kg·d)連用2周，治療有效，再用2周；治療無效，加量至25 U/d，再用2周，總療程4周。大劑量組ACTH起始劑量25 U/d，連用2周，治療有效，再用2周；治療無效，加量至40 U/d，再用2周，總療程4周。兩組患兒均在ACTH治療結束后改為口服潑尼松，開始劑量為2 mg/kg，移行減量，總療程為3個月。結果：大劑量組和小劑量組痙攣發作完全控制率分別為53.33%、46.67%，治療有效率分別為23.33%、26.67%，兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)；但小劑量組高血壓、肥胖、易激惹、睡眠障礙發生率均低于大劑量組(P<0.05)。于海麗等[7]報道將78例嬰兒痙攣患兒納入研究，其中小劑量組42例給予ACTH 1 IU/(kg·d)靜脈滴注；常規劑量組36例患兒給予ACTH 25 IU/d靜脈滴注，療程均為4周。結果小劑量組與常規劑量組有效率分別為71.4%和61.1%(P>0.05)，腦電圖緩解率分別為69.0%和63.9%(P>0.05)，不良反應發生率分別為14.3%和38.9%(P<0.05)。結果提示小劑量ACTH短期療效明顯，不良反應少，患兒耐受性良好。

多項研究顯示，小劑量和高劑量在緩解痙攣和高峰失律方面差異無顯著性，且小劑量的不良反應的發生率與使用劑量的正相關性也被很多研究證實。故2012年美國共識提出低劑量的天然ACTH(20～30 IU)與高劑量(150 IU/m2)同樣有效，小劑量ACTH也許應取代大劑量用于治療嬰兒痙攣癥，并且推薦激素的治療時間為1個月。2016年指南在劑量方面與其一致，同時指出長療程的ACTH(>1個月)并不優于短療程應用(2周)，但在預防痙攣復發方面優于短療程應用，且在1個療程的ACTH失敗后部分嬰兒痙攣癥患兒可在第2個療程中受益。應用促腎上腺皮質激素治療嬰兒痙攣癥可能產生諸多不良反應[8]，不良反應主要包括感染、高血壓、心律不齊、血鉀紊亂、煩躁、皮疹、浮腫、骨質疏松、腦萎縮等，應引起臨床工作者的密切關注。

1.2 糖皮質激素 2016年多個國家協作的跨學科指南委員會發布了最新嬰兒痙攣癥治療指南[9]，強調雖然證據不足以表明其他皮質激素優于ACTH，但對嬰兒痙攣癥有效，指出ACTH、皮質激素、氨己烯酸同為嬰兒痙攣癥治療的一線藥物并達成了如下治療共識：潑尼松龍40～60 mg/d口服2周，隨后在至少2周內緩慢減停；或替可克肽40～60 IU隔日肌注2周，隨后在至少2周內口服潑尼松龍序貫減停。我國的現狀是ACTH藥源短缺，價格昂貴，氨己烯酸未在大陸批準上市，故更多的國內臨床工作者選用其他皮質激素替代ACTH作為治療首選。英國一個前瞻性研究中，107個患者隨機隔天使用替可克肽0.5 mg/d(40 IU)或氫化潑尼松40 mg/d。如果治療過程中出現持續痙攣發作，氫化潑尼松可增加到60 mg/d。以痙攣發作終止為標準，治療有效率分別達到76%和70%[10]。兩種治療方法在2周治療中無顯著性差異。黃哲和等[11]將嬰兒痙攣癥患兒70例隨機分為常規劑量組和沖擊治療組各35例。常規劑量組給予醋酸潑尼松片口服治療，2 mg/(kg·d)，連續服用14 d后逐漸減量，直至第8周減停，部分患兒可延長至12周。沖擊治療組治療前5d給予甲潑尼龍沖擊治療，20 mg/(kg·d)，靜脈滴注，其后治療方案與常規劑量組相同。兩組療程均為8周。結果，沖擊治療組總有效率為94.29%，明顯高于常規劑量組的71.43%(P<0.05)。兩組的腦電圖轉歸圖結果比較及不良反應發生率方面差異無統計學意義(P>0.05)。

1.3 氨己烯酸(VGB) 氨己烯酸是人工合成的γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，主要作用是可增加大腦中GABA濃度以控制癲癇發作。其對嬰兒痙攣癥患兒的療效已被很多臨床試驗證實，尤其對于由結節性硬化所致的嬰兒痙攣癥療效更為顯著。VGB的主要不良反應有嗜睡、多動、易激惹、肌張力低。近年來發現應用該藥可產生不可逆轉的視野缺損(VFD)，甚至在停用后仍可出現。因此，大大限制了其在歐美國家的應用。目前在我國尚未被批準上市。視野缺損的發生與劑量、療程密切相關。VGB治療嬰兒痙攣癥的劑量為(40～100)mg/(kg·d)。2010年的美國共識建議VGB的療程為6個月，并且認為若VGB使用12周后癥狀仍無好轉，即應停藥[12]。有研究報道，在使用VGB的同時減少眼部光照刺激和補充?；撬崮懿糠纸档推湟曈X毒性。而且，應每3個月進行視網膜電圖檢查，如有視野改變，酌情停用VGB。南在元等[13]在韓國Severance兒童醫院診治的46例嬰兒痙攣患者給予口服VGB治療，起始劑量為50 mg/(kg·d)，第2天加至100 mg/(kg·d)，如癥狀控制明顯，則繼續應用3～6個月，定期復查腦電圖；如1周后無效，則加量至150 mg/(kg·d)，應用3～6個月，隨訪時間為3～10個月。結果：VGB單藥治療總有效率為67.4%，無發作率為19.6%，復發率6.5%。

1.4 托吡酯 托吡酯可以作為治療嬰兒痙攣癥的單一或添加藥物，對于一線藥物ACTH或氨己烯酸治療無效的嬰兒痙攣癥，托吡酯是一種有效的選擇，但需注意其不良反應，如食欲抑制、無汗、睡眠障礙、便秘等。治療嬰兒痙攣癥的起始劑量為(0.5～1.0)mg/(kg·d)，4～7 d增加1次劑量，通常為(3～5)mg/(kg·d)，甚至可在2～3周內達到27 mg/(kg·d)[14]。

1.5 苯二氮卓類 通過其受體介導GABA/Cl-復合物達到抑制癲癇放電作用。比較常用藥物為氯硝西泮，宜從小劑量0.05 mg/(kg·d)開始口服或靜脈滴注，逐漸增加劑量至0.20 mg/(kg·d)。有資料顯示，單獨應用硝西泮痙攣完全控制率為16%～46%，多發生在應用后1～2周[15]。

1.6 維生素B6維生素B6是谷氨酸脫羧酶的輔酶，能催化谷氨酸生成GABA，有抑制受體興奮性及阻斷神經節突觸傳導作用。在日本，維生素B6為嬰兒痙攣癥治療的一線藥物，美國42%的兒童神經科醫師也將其作為常規應用。其對于吡哆醇依賴性嬰兒痙攣癥效果好。維生素B6的不良反應較輕，主要為胃腸道癥狀，停藥后大部分可消失，也可通過減量或停藥來減輕副作用。

1.7 丙戊酸、左乙拉西坦 通常作為添加藥物治療嬰兒痙攣癥。近年來，關于應用丙戊酸和左乙拉西坦治療嬰兒痙攣癥的報道較少。

1.8 唑尼沙胺 該藥在我國尚未批準上市。有研究顯示，劑量4～32 mg/(kg·d)，痙攣完全控制率26%～41%[16]。其主要副作用為困倦、消化功能失調、尿路結石等。

2 生酮飲食治療

生酮飲食是一種由高脂肪、低碳水化合物及足夠蛋白組成的飲食方案。它通過模擬饑餓狀態下機體分解脂肪產生酮體提供能量來治療腦部疾病。Kayyali等[17]報道，20例藥物治療失敗的嬰兒痙攣癥患兒給予生酮飲食，70%痙攣發作減少50%以上。吳革菲等[18]報道，98例嬰兒痙攣癥患兒給予生酮飲食，隨訪12個月后，痙攣控制無發作率為30.6%，并且生酮飲食治療新診斷的嬰兒痙攣癥效果比生酮飲食治療經藥物治療失敗的嬰兒痙攣癥的效果更好。生酮飲食配制麻煩，費用高，口感差，長期服用難以耐受，因此，目前臨床應用還不是特別廣泛。

3 外科治療

嬰兒痙攣癥的手術適應證與其他病因所致癲癇相同，首先是患兒必須診斷為藥物難治性癲癇，當患兒對ACTH、強的松及常規抗癲癇藥治療效果不佳時，需考慮行術前評估。另外，患者的智力和認知水平，在藥物治療無效的同時，出現精神運動發育遲滯或惡化，是外科干預的重要指標。如果有明確證據提示大腦存在彌漫性異常，尤其是缺血、缺氧性腦病造成彌漫性腦損傷或為仍在進展的退行性、代謝性疾病患兒，則不考慮手術[19]。

嬰兒痙攣癥的手術治療主要包括切除性和姑息性兩種手術方式。對有明確病因，且致癇局限，位于非功能區者，采取切除性手術；對沒有明確病因，或癇樣放電廣泛、彌散者，可采用姑息性手術，主要是胼胝體切開術，也可考慮行迷走神經刺激術和腦深部電刺激術等神經調控技術[20]。在一項回顧分析中，65例進行手術治療的難治性癲癇性痙攣，71%終止發作，其中34%完全停止口服藥物[21]。

4 小結

雖然大多數嬰兒痙攣癥患兒對抗癲癇藥物存在抵抗，但在一線藥物治療無效或無法使用時，仍可采用有效性相對較高的抗癲癇藥物，如托吡酯、丙戊酸鈉、左乙拉西坦等作為二線治療。藥物治療無效或不佳時也可嘗試給予生酮飲食作為單獨或添加輔助治療的治療方案。在藥物難治性嬰兒痙攣癥，符合手術適應證的，可考慮手術治療。