外用咪喹莫特誘發(fā)皮膚白斑二例及分析

李 艷徐穎穎張 琳王 平

咪喹莫特（imiquimod）是一種免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，用于外生殖器與肛周疣、淺表性基底細胞癌及日光性角化病的外用治療，臨床也可用于面部扁平疣的治療[1]。咪喹莫特外用最常見的副作用是伴有瘙癢或燒灼感的局部刺激反應(yīng)，如紅斑、水腫、糜爛、潰瘍，而白癜風(fēng)樣色素脫失臨床極其少見[2]。現(xiàn)將二例外用咪喹莫特乳膏誘發(fā)皮膚白斑報道如下。

1 病例資料

病例1 男性，25歲，因咪喹莫特治療外生殖器疣2個月后繼發(fā)皮膚白斑就診。患者發(fā)病前有多次未防護高危性行為病史，3個月前患者發(fā)現(xiàn)外生殖器出現(xiàn)多發(fā)性外生性疣狀皮損并迅速增大，遂來杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科門診就診。血尿常規(guī)、血生化以及梅毒艾滋病抗體檢查均無異常發(fā)現(xiàn)。專科檢查：陰莖及包皮內(nèi)側(cè)、陰囊散在大小不等外生性疣狀皮損，醋酸白試驗陽性。診斷：尖銳濕疣。外用5%咪喹莫特乳膏，1周3次（隔日1次），睡前自行涂抹于疣體。用藥1周時，每次用藥次日局部有輕度潮紅并感灼熱不適，但很快消失。用藥3周后，疣體逐漸縮小并消退，2個月后皮損完全消退。停藥1周后，患者發(fā)現(xiàn)外用藥部分區(qū)域出現(xiàn)皮膚白斑，并逐漸擴大，但白斑范圍局限于外用咪喹莫特乳膏區(qū)域，無任何癥狀。患者否認局部其他用藥或冷凍激光等物理治療，否認系統(tǒng)性疾病及藥物過敏史，否認家族中白癜風(fēng)或遺傳性疾病史。再次就診時，系統(tǒng)檢查無特殊，陰莖包皮內(nèi)側(cè)與陰囊左側(cè)皮膚見片狀白斑，身體其他部位未見任何白斑或色素減退斑。白斑區(qū)經(jīng)激光共聚焦顯微鏡證實，色素完全消失。最后診斷：繼發(fā)性白癜風(fēng)，考慮外用咪喹莫特所致。給予1%他克莫司軟膏外用治療3個月，白斑無任何復(fù)色，遂自行放棄治療。經(jīng)過20個月隨訪，白斑穩(wěn)定。

病例2 女性，27歲，因面部扁平疣治療4周后繼發(fā)皮膚白斑就診。患者面部多發(fā)性扁平丘疹2年，逐漸增多。曾在多家醫(yī)院診斷“扁平疣”，先后給予卡介菌多糖核酸注射、中藥口服與外敷等治療，均無效。3個月前，某醫(yī)院皮膚科醫(yī)師處方5%咪喹莫特乳膏外擦，1周3次（隔日1次）。治療4周后部分皮損消退，但外用咪喹莫特乳膏區(qū)域同時出現(xiàn)色素減退，未予理會，繼續(xù)用藥2周，發(fā)現(xiàn)白斑愈發(fā)明顯而自行停藥。患者外用咪喹莫特乳膏治療期間，未同時應(yīng)用其他藥物治療，治療時有輕度潮紅灼熱感。患者平素體健，否認系統(tǒng)性疾病史或藥物過敏史，否認家族中有白癜風(fēng)患者。門診查血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺等均無異常，系統(tǒng)性查體未見特殊，專科檢查：患者雙側(cè)面部散在大小不等色素減退與脫失斑，部分白斑區(qū)域潮紅，面部散在淡褐色扁平丘疹，身體他處未見任何類似白斑。白斑區(qū)經(jīng)激光共聚焦顯微鏡檢測，發(fā)現(xiàn)色素完全消失，伴有輕度炎癥反應(yīng)。診斷：（1）繼發(fā)性白癜風(fēng)，咪喹莫特所致；（2）扁平疣。患者拒絕進一步組織病理檢查。皮膚白斑經(jīng)外用1%吡美莫司治療2個月后，感無效拒絕其他治療。隨訪23個月后白斑穩(wěn)定。

2討論

咪喹莫特乳膏一般耐受性較好，最常見的副作用為局部不良反應(yīng)，包括紅斑、潰瘍、表皮剝脫、水腫、結(jié)痂等。局部色素脫失臨床罕見，近10年英文文獻僅見23例報道[3]。

本報道中，病例1出現(xiàn)的皮膚白斑發(fā)生前并沒有明顯的局部炎性反應(yīng)，病例2盡管出現(xiàn)了輕度炎癥反應(yīng)，但與白斑發(fā)生時間相重疊，并非炎癥消退后出現(xiàn)白斑，且2例白斑區(qū)均局限于外用咪喹莫特區(qū)域，因此，可排除炎癥后繼發(fā)性白斑或白癜風(fēng)。經(jīng)過長期隨訪（病例1隨訪20個月，病例2隨訪23個月），白斑穩(wěn)定且持久，提示咪喹莫特所致的皮膚白斑為不可復(fù)色的永久性白斑。

咪喹莫特誘發(fā)皮膚色素脫失的發(fā)生時間不盡相同[4]：生殖器部位大多發(fā)生于治療后7～28周，而生殖器外發(fā)生白斑時間較早，為治療后3.5～13周，這與病例一致。咪喹莫特誘發(fā)皮膚色素脫失的機制，可能與局部天然免疫和細胞免疫應(yīng)答有關(guān)[5-7]。咪喹莫特與Toll樣受體（TLR）-7結(jié)合，激活免疫細胞分泌多種前炎癥細胞因子如γ干擾素、α-干擾素、腫瘤壞死因子 α 和白細胞介素（IL）-6、IL-1、IL-8和 IL-12以及粒細胞巨噬細胞集落刺激因子等，誘導(dǎo)Th1型免疫反應(yīng)，可直接造成局部黑素細胞的損傷。此外，咪喹莫特還可通過激活TLR7信號通路、抑制黑素細胞核心轉(zhuǎn)錄因子——小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）功能導(dǎo)致黑素細胞凋亡，產(chǎn)生局部色素脫失[8]。

由于無法預(yù)測外用咪喹莫特是否會誘發(fā)皮膚白斑，而且咪喹莫特誘發(fā)的皮膚白斑為永久性白斑，因此，無論是臨床醫(yī)師還是藥師，均需要意識到咪喹莫特導(dǎo)致皮膚永久性白斑的可能性，盡量不用于面部，以免造成毀容性不良反應(yīng)。