補腎法對乳腺癌患者內分泌治療后性激素影響的Meta分析

林芝嫻陳江鋒 周麗琴 郭 勇

乳腺癌已成為我國女性發病率最高的癌癥[1]。在乳腺癌的分子分型中，以激素受體陽性者[雌激素受體陽性和（或）孕激素受體陽性]居多，約占70%～75%，此類乳腺癌以輔助內分泌治療為主[2]。但是，乳腺癌患者經過長期的內分泌治療，會出現潮熱盜汗、心悸失眠、煩躁易怒、頭暈耳鳴、月經失調等類圍絕經期綜合征癥狀[3]，大大降低患者生活質量。中醫認為，其發生主要源于腎氣漸衰，腎陰陽失去平衡，導致人體代謝功能紊亂，總體治療以滋腎益陰、補腎扶陽為主[4]，但補腎法是否會影響乳腺癌患者內分泌治療后的性激素水平有待驗證。鑒于此，本研究收集了經過內分泌治療后出現類圍絕經期癥狀的乳腺癌患者且實驗組均服用了補腎中藥的臨床研究進行Meta分析，從而判斷其臨床療效和安全性。

1 方法

1.1 檢索策略

1.1.1 計算機檢索 在中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）檢索相關中文文獻，中文檢查詞：乳腺癌、乳腺腫瘤、乳房癌、乳巖、乳房腫瘤、內分泌治療、內分泌療法、激素治療、激素療法、芳香化酶抑制劑、雌激素受體調節劑、中醫、中西醫結合、中醫藥、中醫、TCM。外文數據庫 Pubmed、Cochrane圖書館、Web of science、Embase檢索外文文獻，英文檢索詞：breast neoplasms，breast cancer，breast tumors，incretotherapy，endocrinotherapy，aromatase inhibitors，tamoxifen，anastrozole，estrogen receptor modulators，TCM，integrated traditional Chinese and western medicine。檢索時間范圍：建庫至2018年5月1日。

1.1.2 手工檢索 《中國中西醫結合雜志》、《中華腫瘤雜志》、《北京中醫藥大學學報》、《中華中醫藥雜志》等。檢索時間范圍同前。

1.2 納入標準 研究類型：建庫至2018年5月1日間發表的以中醫藥對乳腺癌內分泌治療后的隨機對照研究文獻。研究對象：具有明確病理診斷[5]，且雌激素和（或）孕激素受體陽性（+～+++），正在進行內分泌治療并出現類圍絕經期癥狀的女性乳腺癌患者，年齡、手術、絕經與否、病情狀況等不限。干預措施：在內分泌治療的基礎上，試驗組采用補腎中藥、中成藥、中藥靜脈制劑中的一種方法配合西醫基礎常規治療；對照組使用西醫基礎常規治療或安慰劑治療。結局指標：至少有一項是研究關注的指標。

1.3 排除標準 動物實驗或細胞實驗等非臨床試驗研究文獻；中醫藥治療方法為非補腎法的文獻；中醫藥治療方式為針灸等非藥物治療方式的文獻（為了盡可能的保證納入研究的中醫藥療效評價一致，故排除采用針灸、氣功、推拿、理療等非藥物治療方式）；中醫藥治療途徑為外用（包括外洗、熏、敷等）；中醫藥作為部分或階段性干預措施而無法進行統計處理的臨床研究；重復發表的研究。

1.4 結局指標 客觀緩解率（ORR）參照世界衛生組織實體瘤療效評價標準[6]：完全緩解（CR）+部分緩解（PR）、改良 Kupperman評分、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）。

1.5 方法學質量評估 納入的隨機對照試驗（RCT）的方法學質量采用應用目前在Cochrane系統綜述中較為常用的質量評價標準——Jadad評分量表[7]。主要研究試驗的隨機序列產生的方法、隨機化隱藏是否恰當、是否采用盲法、撤出或退出的情況，依據改良Jadad評分法對納入文獻進行評價，1～3分為低質量，4～7分為高質量。采用2人互對文獻質量進行評價，若有分歧，通過第三方共同投票解決。

1.6 統計學方法 使用Cochrane協作網提供的RevMan（Review Manager5.3）統計軟件進行數據分析[8-9]。當觀察指標為定量變量資料時選用加權均數差值（WMD），為分類變量資料時選用比值比（OR），計數資料采用相對危險度（RR），均計算95%的可信區間。而后進行異質性檢驗，當試驗結果無異質性時（P≥0.05，I2≤50%），選擇固定效應模型作Meta分析，當試驗結果有異質性時（P≤0.05，I2≥50%），選擇隨機效應模型作Meta分析。采用“漏斗圖”的形式對潛在的發表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過計算機與手工檢索方式，獲得文獻共610篇，全文閱讀后篩選出25篇，共1485例乳腺癌患者，對照組744例，治療組741例。文獻檢索及納入篩選過程見圖1，所選的研究文獻基本特征和質量評價見表1-2。

圖1 補腎法對乳腺癌患者內分泌治療后影響的文獻篩選圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 癥狀評價 共有7篇文獻納入研究，共計458例，其中治療組230例，對照組228例。進行異質性檢驗，χ2=11.53，P=0.07＞0.05，I2=48%＜50%，異質性可接受，選擇固定效應模型。結果顯示，Z=22.96（P＜0.01），WMD=-13.56，95%CI（-14.72，-12.40）。表明了運用補腎法的治療組，在類圍絕經期癥狀改善方面優于對照組，差異具有統計學意義，見圖2。該研究的漏斗圖圖形基本對稱，所有資料對應的點均位于95%可信區間內，認為該研究的偏倚較小，見圖3。

2.2.2 雌激素的評價 共有17篇文獻納入研究，其中絕經前的文獻6篇，絕經后的文獻7篇，未提及絕經前后的文獻4篇，共計864例，其中治療組431例，對照組433例。進行異質性檢驗，χ2=18.93，P=0.27＞0.05，I2=15%＜50%，異質性可接受，選擇固定效應模型。結果顯示，Z=0.39（P=0.69），WMD=0.33，95%CI（-0.43，1.08）。表明補腎法聯合內分泌治療組，在對雌激素影響方面，與單純內分泌治療組相當，差異無統計學意義（P=0.69＞0.05），見圖 4。該研究的漏斗圖圖形基本對稱，所有資料對應的點均位于95%可信區間內，認為該研究的偏倚較小，見圖5。

表1 25篇納入研究文獻的基本資料

表2 25篇納入研究文獻的質量評價

圖2 類圍絕經期癥狀評價的Meta分析圖

圖3 類圍絕經期癥狀評價的漏斗圖

圖4 雌二醇評價的Meta分析圖

圖5 雌二醇評價的漏斗圖

2.2.3 FSH的評價 共有10篇文獻納入研究，其中絕經前的文獻5篇，絕經后的文獻1篇，未提及絕經前后的文獻4篇，共計558例，其中治療組282例，對照組276例。進行異質性檢驗，χ2=4.57，P=0.87＞0.05，I2=0%＜50%，異質性可接受，選擇固定效應模型。結果顯示，Z=0.85（P=0.40），WMD=0.33，95%的置信區間（-0.43，1.08）。表明補腎法聯合內分泌治療組，在對FSH影響方面，與單純內分泌治療組相當，差異無統計學意義（P=0.40＞0.05），見圖 6。該研究的漏斗圖圖形基本對稱，所有資料對應的點均位于95%可信區間內，認為該研究的偏倚較小，見圖7。

圖6 卵泡刺激素評價的Meta分析圖

2.2.4 近期臨床療效評價 共有4篇文獻納入研究，共計309例，其中治療組156例，對照組153例。進行異質性檢驗，χ2=2.94，P=0.40＞0.05，I2=0%＜50%，異質性可接受，選擇固定效應模型。結果顯示，Z=3.49（P=0.0005），WMD=2.32，95%CI（1.44，3.71）。表明運用補腎法的治療組，在客觀緩解率方面優于對照組，差異具有統計學意義（見圖8）。該研究的漏斗圖圖形基本對稱，所有資料對應的點均位于95%可信區間內，認為該研究的偏倚較小，見圖9。

3 討 論

在乳腺癌綜合治療中，內分泌治療發揮著越來越重要的作用，其引起的類圍絕經期癥狀也日益受到重視。腎為人體“先天之本”，藏真陰而寓元陽，主五臟六腑之陰陽。《黃帝內經·素問·上古天真論》指出：“五七陽明脈衰，面始焦，發始墮；六七三陽脈衰于上，面皆焦，發始白；七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子。”由此可知，類圍絕經期綜合征主要是由于腎氣漸衰，沖任虧虛，導致陰陽失去平衡，出現陰虧陽亢。陰虧則肢體形骸失于濡養，出現頭暈耳鳴、腰膝酸軟等癥；陽亢則出現烘熱汗出、煩躁焦慮等癥；陰陽不交，水火不濟，則出現心悸失眠等癥[37-38]。因此，乳腺癌患者經過內分泌治療后出現的上述癥狀，補腎法是治療的基礎。

圖7 卵泡刺激素評價的漏斗圖

圖8 客觀緩解率的Meta分析圖

圖9 客觀緩解率的漏斗圖

本研究采用Meta分析方法，共納入25篇文獻，有1485個病例進行合并分析，Meta分析結果顯示治療組在類圍絕經期癥狀改善方面優于對照組，兩組之間的差異具有統計學意義（P＜0.05）；治療組與對照組的性激素水平相當，兩組之間的差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組在客觀緩解率方面優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。綜上所述，根據Meta分析結果，補腎法能改善乳腺癌患者內分泌治療后出現的類圍絕經期癥狀，且無論患者絕經與否，補腎法均不會影響其性激素水平。同時，補腎法還能提高客觀緩解率，改善近期臨床療效。

本研究存在的不足：（1）Meta分析結果的可靠性主要依賴于高質量的文獻，本研究納入的文獻質量普遍不高，只有13篇文獻描述了隨機分配的方法，其余12篇只提及了“隨機”一詞，關于分配隱藏、盲法運用及選擇性報道偏倚均未描述；（2）本文只檢索了中、英文文獻，經過篩選后25篇都為中文文獻，研究結果可能會受研究地區、人種的限制而造成偏倚；（3）納入的25篇文獻中補腎方藥物組成、劑量并未完全相同，且內分泌治療藥物也有所不同，這可能對研究結果產生一定的影響。

對未來研究的啟示：國內雖然進行了相當數量的臨床試驗證明補腎方藥可以改善乳腺癌患者內分泌治療后出現的不良反應，但觀察總生存期（OS）和無病生存期（DFS）等指標的臨床試驗在國內較少開展。另外，補腎中藥在體內如何作用和代謝以及如何影響體內雌激素和其它性激素的水平；補腎中藥改善類圍絕經期癥狀以及近期臨床療效的同時，是否會抑制或誘導細胞色素P450（CYP）及其亞型如CYP2A6、CYP2C19、CYP3A4/5 等而發生代謝性 DDI（藥物相互作用），以及是否會影響內分泌藥物的信號通路等，都需要通過進一步擴大樣本量、延長觀察時間、增加動物實驗及體外實驗研究等得出結論，從而為臨床應用補腎法提供更有力的循證醫學依據。