川崎病病因及發病機制的研究進展

周倩沁 吳軍華 邱海燕

川崎病（kawasaki disease，KD）又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征，是以全身彌漫性血管炎為主要病理改變的自身免疫性疾病，以中小血管炎最為常見，好發于5歲以下嬰幼兒。KD典型的臨床表現為持續發熱時間≥5d、口唇及口腔黏膜改變、多形性皮疹、頸部非化膿性淋巴結腫大、雙眼球結膜充血、肢端改變（急性期潮紅硬腫，恢復期脫皮）等[1]。在急性期，約25%未經治療的兒童、5%接受大劑量免疫球蛋白靜脈注射（intravenous immunoglobulin，IVIG）的兒童可能發生冠狀動脈損害（coronary artery lesion，CAL），嚴重者可并發冠狀動脈瘤（coronary artery aneurysm，CAA）[2]。流行病學調查顯示，KD發病率呈逐年上升趨勢，已成為兒童獲得性心臟病的主要原因[3]。目前關于KD發病原因尚未明確，本文就KD的病因、發病機制及病理變化等新進展作一綜述。

1 病因

KD是一種多因素引起的復雜疾病，其病因涉及感染因素、環境因素、免疫學因素、遺傳因素等。

1.1 感染因素 KD的臨床表現與感染性疾病相似，感染是其主要誘發原因之一。目前已有研究從KD患兒中分離出多種病原體，最常見的致病菌是金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌和非典型病原體[4]；與KD有關的病毒有腺病毒、EB病毒、副流感病毒及逆轉錄病毒等[5]。

在一項回顧性調查中，對86%的KD患兒進行呼吸道病毒PCR檢測，結果顯示41.9%的患兒呈病毒陽性，最常見的病毒是鼻病毒/腸道病毒（28.1%），提示KD患兒存在呼吸道病毒感染史[6]。Rowley等[7]在KD晚期死亡患者的肺組織纖毛支氣管上皮細胞中發現一種病毒樣顆粒，通過免疫熒光法檢測其超微結構，推測該病毒可能是一種通過呼吸道進入的新型RNA病毒。此外，華盛頓州的一項研究表明，母親年齡較大、母親感染B族鏈球菌以及嬰幼兒早期因細菌性疾病住院等會增加兒童罹患KD的風險[8]；但該結果未被進一步證實。上述研究均提示，KD的病因與感染因素有關，但病原體無明顯特異性，仍需更多大樣本、隨機對照研究來證實。

1.2 環境因素 早期研究認為，加濕器、地毯清洗劑的使用以及飲用水源等與KD發病有關[8]，提示環境因素與KD之間存在潛在關聯。國外學者提出，KD的發病與對流層風模式有關，認為特定的風模式能使某種物質被易感兒童吸入，從而觸發KD的免疫學級聯反應，使易感兒童罹患KD[9]。有學者在圣地亞哥設點觀察對流層風模式的季節變化，同時觀察KD發病率的實時變化，證實KD發病率與風模式變化有關，當拉尼娜現象消散或厄爾尼諾現象上升時，KD發病率明顯降低[10]。加拿大學者通過對當地大氣生物顆粒計數的季節性變化和風模式進行研究，發現西風會導致大氣中真菌顆粒增加，使得本地區KD發病率升高；同時表明KD的季節性變化與花粉數量有關，即大氣中存在何種花粉類型，都會暫時降低KD發生的風險[11]。我國學者研究發現，在PM2.5高濃度和長時間暴露下，KD患兒血管內皮炎性損傷明顯加重，會引起細胞外基質合成增加、血管壁重塑、冠狀動脈狹窄等，最終導致缺血性心肌病及心肌梗死[12]。

1.3 免疫學因素 免疫系統的高度活化是KD的特征性表現，T細胞介導的免疫應答以及細胞因子的級聯放大反應是血管炎發生的基礎。目前引起KD異常免疫活化的學說主要集中于細菌超抗原學說、普通抗原學說。細菌超抗原學說認為，超抗原是一組有別于普通抗原、具有強大的T淋巴細胞激活能力的病毒或細菌產物，在與淋巴細胞和抗原提呈細胞結合后，使靶細胞產生非特異性、不對稱的免疫反應；同時提出超抗原作用是KD發病過程的一個共同屬性。普通抗原學說認為KD的感染，最可能途徑是感染源通過呼吸道或消化道黏膜進入體內；在KD急性期，CAA管壁上CD8+水平明顯高于CD4+水平，這說明KD也可能是由普通抗原引起的[13]。

此外，通過急性期KD患兒DNA微陣列的基因表達研究證實，在KD血樣中，嗜中性粒細胞和急性炎癥相關轉錄物的相對豐度增加，NK細胞和CD81淋巴細胞相關轉錄物的相對豐度減少[14]。而KD炎癥后期階段涉及漿細胞（特別是產生IgA者）或巨噬細胞，是KD特有的模式。在KD發熱后的第1周，可在循環系統中發現促炎細胞和調節性T細胞；予IVIG治療后，調節性T細胞群的擴增、體溫降至正常、臨床癥狀的改善、疾病的自限性以及低的復發率等進一步證實KD發病與T細胞出現有關[15]。

1.4 遺傳學因素 近年來，KD發病與患者遺傳易感性的關系成為研究熱點。亞洲人群KD發病率明顯較高，美國華裔次之，白種人群KD發病率較低。在日本，KD有家族聚集特點，父母有KD病史，其子女患KD的風險明顯增高；KD患者的兄弟姐妹患病風險也較一般人群高10倍[16]。

隨著基因組廣泛關聯的研究，學者們發現了大量KD易感性潛在基因位點，包括ITPKC、BLK、BTNL2、TGF-β、FCGR2A、CASP3、HLA 和 CD40 等[17-18]。ITPKC是19q13染色體區域上最可能與KD易感性相關的候選基因，可增加KD的易感性、CAL以及IVIG耐藥的風險[19]。FCGR2A也被全基因組關聯研究確定為易感位點，FCGR2A低甲基化會導致對KD和IVIG抗性的易感性[20]。BLK編碼B淋巴細胞酪氨酸激酶，屬于Src家族酪氨酸激酶，主要存在于B淋巴細胞，并參與B淋巴細胞受體的信號傳導。KD急性期攜帶rs2736340 T等位基因的患者外周血BLK水平會降低，而BLK低表達可能改變B淋巴細胞功能并誘發KD。有研究對KD患兒與健康兒童BTNL2基因（rs1555115 G/G、rs2395158 A/G）多態性位點的基因型及等位基因頻率進行檢測，結果發現KD患兒BTNL2 rs1555115 G/G基因型頻率較健康兒童明顯升高，而KD合并CAL組患兒BTNL2 rs2395158G等位基因頻率明顯高于KD不合并CAL組，提示該基因位點是兒童KD的易感基因[21]；但仍需要擴大樣本進行深入研究明確。Peng等[22]發現金屬蛋白酶17（ADAM17）可以通過差異調節TGF-β信號傳導途徑來改變血管病變，從而影響KD患兒發生CAL的易感性。

2 發病機制

學者普遍認為，KD發病可能是一個由病原菌侵入易感兒童體內，激活多種免疫細胞，從而引發體內免疫系統異常活化和炎癥因子級聯放大效應的過程[23]。急性期的炎癥反應是KD的主要特點，而全身性炎癥反應可導致臨床表現和實驗室特征，局部血管炎癥可導致血管內皮損傷和重塑。

通過對KD發病機制的研究，發現多種細胞因子表達水平異常或細胞因子之間的平衡紊亂，特別是TNF-α、IL、IFN-γ等促炎性細胞因子過度表達，在KD血管炎性損傷中具有重要作用。

最初，發生免疫活化的炎性細胞（特別是單核細胞、巨噬細胞、T細胞的異常激活）、合成與分泌激活免疫細胞互相作用的各種炎性細胞因子和趨化因子、KD晚期的血小板等均會黏附到中小型彈性動脈的血管內皮細胞，從而刺激血管內皮細胞表達表皮黏附分子（如ICAM-1、選擇蛋白等），使炎性細胞穿透血管壁，而表皮黏附分子的表達又會進一步吸引細胞因子及炎性細胞并增加血管通透性，隨后破壞細胞外基質，導致血管擴張、脆性增加以及后期平滑肌增殖，從而影響患兒動脈血管壁的重構過程[24]。

Takahashi等[25]建立KD小鼠模型進行實驗，結果顯示NF-κB可激活細胞因子，包括pro-IL-1β、IL-23、IL-12等，這些細胞因子又會刺激Th17細胞的分化，通過Th17細胞使中性粒細胞、巨噬細胞被募集到炎癥部位，刺激各種促炎細胞因子及趨化因子產生，進一步刺激內皮細胞和血管平滑肌細胞的活化，而炎性細胞黏附于活化的內皮并在血管壁內遷移，導致血管炎進一步發展。但是，上述發病機制仍需進一步研究證實。

3 病理變化

盡管KD最易累及冠狀動脈；但在急性期，幾乎所有器官和組織中都存在炎癥性病變，具體表現在呼吸系統（間質性肺炎）、消化系統（麻痹性腸梗阻、膽囊炎、肝功能障礙、胰腺炎、腹瀉、嘔吐）、神經系統（無菌性腦膜炎、癲癇發作）、心血管系統（心肌炎、心包炎）、泌尿系統（腎炎、腎病綜合征、腎小管功能受損）、造血系統（貧血、淋巴結炎）等[26-28]。近年來，通過對KD病死患兒組織病理學活檢等研究，提示CAL存在3個相關血管病變過程，即急性自限性壞死性動脈炎（NA）、亞急性/慢性血管炎（SA/C）、管腔成纖維細胞增殖（LMP）。

3.1 NA NA是一個自我限制的過程。KD的冠狀動脈炎開始于血管外膜和內膜，會出現少量巨噬細胞、中性粒細胞及淋巴細胞的浸潤，此時中膜內沒有炎性細胞的浸潤。在疾病的第10天，隨著內部彈性膜的斷裂和巨噬細胞的破壞，中性粒細胞和淋巴細胞從內膜向外膜滲入，導致冠狀動脈各層的炎癥，并在動脈周圍逐漸蔓延，使動脈彈性內膜、平滑肌細胞和動脈的其他結構成分受到損害，冠狀動脈開始擴張。當動脈損傷嚴重時，動脈瘤可能在疾病的第12天左右形成。此外，動脈炎在疾病第6天開始，并在接下來的幾天內發展為全身炎癥性改變。因此，有學者建議KD的治療應在疾病的第10天完成[29]。此外，中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）在血管內部和外部彈性肌層起破壞作用，有助于CAA形成。因此，有研究提出使用NE抑制劑來替代IVIG，但目前尚無相關隨機臨床試驗數據[30]。

3.2 SA/C SA/C可持續數月至數年，與第3個過程LMP密切相關，主要表現為淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞的非同步浸潤。此外，CD8+細胞毒性T淋巴細胞被證實存在于血管中，這表明抗T細胞療法，如鈣調磷酸酶抑制劑環孢素和他克莫司，可能是有效的[31]。

3.3 LMP LMP是平滑肌細胞衍生成肌纖維細胞的過程，可持續數月至數年，是KD動脈炎的關鍵組成部分。在冠狀動脈異常的KD患者中可引起進行性動脈狹窄和內膜增生，并因此導致心肌缺血[32]。國外學者利用光學相干斷層掃描儀探查發生KD數年后的CAL患兒冠狀動脈血管壁結構的變化，結果發現最常見的血管壁變化是內膜增生，其次是纖維化、巨噬細胞積聚和鈣化，且這些結構性變化不僅見于動脈瘤部位，而且出現在血管造影正常的冠狀動脈段，提示KD的CAL是一個長期的變化過程[33]。

4 小結

KD是累及多系統、多臟器的血管炎癥性疾病，如得不到及時治療，可引起心血管并發癥，當并發CAL時，患兒致殘率和病死率明顯增高。盡管經過了40年的研究，但KD的病因仍然未闡明；而進一步明確其病因、發病機制及病理變化，有助于KD疫苗的開發，為KD及其并發癥的預防和治療提供更多的新思路，例如產前診斷及基因治療等，有助于對患兒進行科學、合理的個體化用藥，減少KD并發CAL的情況。