從肺腸微生物群變化探討“肺與大腸相表里”治療呼吸系統疾病

葉 威 王新華

臨床實踐中發現，部分呼吸系統疾病患者常會伴有大便秘結、泄瀉等腸道癥狀。這種肺腸病變之間聯系，中醫理論可歸納為“肺與大腸相表里”。“肺與大腸相表里”是中醫的特色理論，體現中醫體系的整體觀念，也是中醫臟腑表里學說的重要理論之一。該理論首載于《靈柩·本輸》，有“肺合大腸，大腸者，傳道之腑”之說。大腸是谷物消化停留的場所，消磨成濁物，在肺氣肅降作用下排出體外。闡明肺與大腸相互為表里，相互為用的關系。本文試圖從現代醫學角度，基于肺腸微生物群，探討從肺與大腸相表里關系治療呼吸系統疾病的科學性，以便更好的指導臨床。

1 “肺與大腸相表里”

1.1 中醫對“肺”“大腸”認識 中醫對“肺”“大腸”的認識，目前存在以下兩種觀點[1]：（1）人體解剖結構的直接體現：明代李中梓《醫宗必讀》描述肺為“虛如蜂巢，下無透竅，吸入則滿，呼之則虛，一呼一吸，消息自然”；《靈柩·平人絕谷》言明“回腸大四寸，徑一寸寸之少半，長二丈一尺……徑寸寸之大半，長二尺八寸”，其中回腸和廣腸相當于當今之大腸。古人已經認識到肺形如蜂巢，中空有諸多空竅；大腸亦是中空之體。兩者在形態上具有一定的相似點；（2）超越解剖結構臟器功能的體現：古人借助了“司外揣內”的思維方法，通過表現于外的病理征象推測內在臟腑功能。例如“肺開竅于鼻”等理論雖然并非建立在解剖結構觀察上，可反映出臟腑功能之間的聯系。

1.2 中醫對“肺合大腸”闡述 中醫傳統理論將“肺與大腸互為表里”理論分為以下四點進行論述[2]：（1）經絡學說關系：《靈柩·經脈》言“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡大腸，還循胃口，上膈屬肺……其支者，其腕后直出次指內廉，出其端”。從條文來看，手太陰肺經與手陽明大腸經表里經脈相通，相互絡屬；（2）氣機升降關系：《素問·六微旨大論》中提到“升降出入，無器不有。故器者，生化之宇。”肺與大腸，一陰一陽，表里相對；一臟一腑，整體相關，兩者在功能相互聯系。肺位于上焦，主氣，司呼吸，宣發肅降，調節全身氣機升降出入。通過宣發功能，將衛氣及津液布散全身諸竅百骸，充養溫煦全身；通過肅降功能，大腸之氣通暢，出入有常，傳化物而不藏；（3）津液代謝方面：肺為“水上之源”，通調水道，大腸主津，為傳導之官，二者在津液代謝方面相輔相成。肺宣肅得宜，輸布津液以下濡腸道以通腑氣；大腸主津，以濡養腸道調暢腑氣；（4）陰陽學說方面：陰陽學說是中醫認識世界的世界觀和方法論，也是“肺與大腸相表里”關系實現的哲學基礎。從陰陽方面認識肺與大腸相表里關系，主要可以體現在：肺居上，大腸居下；肺為臟，主藏精，滿而不能實，大腸為腑，傳化物，實而不能滿。

但是對于“肺與大腸相表里”的理論闡釋有較多的爭議。說法不一，甚至有另創新說之勢。近來逐漸出現“肺與食管相表里”“肺與氣管相表里”之說，甚至有否定傳統的“肺與大腸相表里”的說法。但是這些創新的說法缺乏立論依據。中醫理論是古人在長期實踐中發現并總結出臟腑表里的關系，并用以分析病癥發生機理，用以指導治療疾病的抽象原則。此時，理論已失去實體性，而以宏觀的概念指導臨床。

2 肺腸微生態概述

成人腸道內的微生物數量高達1014個，種類高達1000多種，包含兩百萬個基因，代謝類型由需氧型逐漸過渡到厭氧型，共同形成了一個極其復雜的微生態系統。腸道菌群和人體處于相對平衡的狀態，但其種類、數量、分布受到外界環境、飲食等影響，導致多種細菌相互作用，以獲得防御和營養優勢。在母體內胎兒腸道是處于無菌的狀態，通過分娩的過程，母親將細菌傳播給新生兒，到2～3歲時逐漸建立相對穩定的菌群模式。其中分娩的時間、方式、母親的年齡、住院、體質指數、社會經濟情況等均會影響嬰兒微生物群的發育[3]。

近來，基于16rRNA對來自健康成人受試驗者支氣管刷洗和支氣管灌洗液后續分析后導出下呼吸道微生物群的鑒定，表明肺部下呼吸道并非無菌。肺內常見的細菌門是擬桿菌門，硬壁菌門和變形菌門。上呼吸道被大量厭氧菌和數量在厭氧菌10倍以上的有氧細菌占據[4]。

通過分析口腔沖洗液、支氣管肺泡灌洗液、鼻拭子和胃吸痰樣本中微生物組成，發現呼吸道從上到下有生物量逐漸下降的同種微生物，肺微生物群更加接近口腔和鼻部微生物[4]。可以推斷肺內微生物大部分從口、鼻進入這一呼吸器官。通過比較普雷沃菌屬在肺、胃部豐度變化情況，發現胃和口腔中普雷沃菌屬分布比較對稱，但是在肺和口腔中分布是不對稱的，可見在肺中一部分細菌是可以被消除的[5]。盡管細菌可以通過口、鼻進入呼吸器官，但是健康的肺是一個動態的環境，具有清除這些細菌的能力。對于有肺損傷的患者，肺內微環境變得適合細菌生殖，原來無法在肺中正常生長的細菌或原來生活在此的少量細菌大量繁殖，進一步導致了疾病的進展。有研究指出，在敗血癥小鼠模型和急性呼吸窘迫綜合征患者的肺深處發現細菌（通常情況下并不會發現），并且病情的輕重和侵入肺部的腸道細菌之間的關系呈平行[5]。進一步推測，這些細菌可能來源于腸道。

肺內菌群微生態的維持主要通過兩方面[6]：（1）促進肺免疫系統的運轉，肺中模式識別系統（PRRs）能感知微生物化合物，將初始T細胞轉移到Th1細胞，而不是Th2細胞（出生前免疫系統主要介導的細胞），減輕新生兒對哮喘等過敏性疾病的易感性。動物研究發現，剛出生時小鼠氣道呈高反應，Th2細胞作用為主，隨后暴露于微生物環境中，呼吸道的主要菌群轉為擬桿菌，小鼠肺內CD4+細胞數量減少，Helios-Treg細胞亞群增多及抑制Th2相關細胞因子白細胞介素-4（IL-4）、IL-5等分泌，降低了小鼠呼吸道的高反應[7]；（2）通過抑制急性感染的過度免疫反應。暴露于微生物豐富的環境中，宿主微生態可能發生改變，影響到Toll樣受體基因表達，進而調節NF-κB等炎癥通路，減少炎癥細胞和促炎因子的分泌。其中干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因-α（TNF-α）等促炎因子會破壞上皮細胞之間的聯系，削弱上皮屏障的作用。Wang等[7]發現TLR2配體+金黃色葡萄球菌（在人體上呼吸道定植）啟動SPF小鼠，促進具有免疫抑制功能M2巨噬細胞分化，進而顯著降低流感介導的炎癥反應。

肺發育的起始部位位于胚胎內胚層的腹側，人在妊娠后第3周左右，前腸分化為肺周圍間葉，之后內胚層腹側膨出的憩室樣結構逐步形成氣管的雛形，隨后逐漸分支成兩個胚芽；原腸的前腸發展為肺器官，原腸內胚層分化為呼吸道上皮和腺體；消化道（除外口腔和肛門）的表皮也由內胚層發育而來。所以肺、器官和腸的結構來源是相同的[8]。相同的結構來源勢必決定了功能與病理的關系密切。所以，呼吸與腸道組織源的同源性為肺腸微生態失衡的聯系提供了病理結構基礎。

3 肺腸微生態之間的作用

腸道是人體微生物最密集的區域之一，而下呼吸道是人體定植菌最少的區域之一，但其菌群組成上與腸道相似。共同黏膜反應提出，在一個黏膜部位接收抗原遞呈細胞刺激后，淋巴細胞可以遷移至其他黏膜部位，從而影響較遠的免疫反應。所以腸道菌群的微生態可以從局部影響全身的免疫反應，從而影響肺黏膜[9]。肺囊性纖維化兒童腸道和呼吸道微生物群在出生后同時發育，隨著時間推進，兩個區域的微生物群種的變化相似，進一步表明了腸道微生物和肺部微生物關系密切[10]。二者存在著類似于“腸—肝”軸，“腸—腦”軸之間的聯系樞紐，現代學者將其稱之為“肺—腸”軸。“肺—腸”軸的理念和“肺與大腸相表里”的中醫理論具有一致性。“肺與大腸相表里”的中醫理論從臟腑、經絡等方面，強調了呼吸系統和消化系統在生理及病理上相互影響。

3.1 腸道微生物對肺的作用 近年來，隨著對微生物研究日益深入與廣泛，證實腸道微生物在其他系統的免疫調節中也發揮著重要作用。過敏體質兒童與健康人群之間腸道菌群存在差異，Bjorksten等[11]對29例低發區（愛沙尼亞）和33例高發區（瑞典）的2歲兒童進行菌群分析，發現過敏性患兒乳桿菌和雙歧桿菌數量較低，而需氧菌如大腸桿菌和金黃色葡萄球菌比例增加。腸道是機體最大的免疫器官，消化道菌群的構成和功能的改變通過共同黏膜免疫系統影響到呼吸道[12]：（1）代謝產物影響肺部炎癥：腸道微生物能在一系列消化酶的作用下分解如膳食纖維、碳水化合物等難以消化的物質，促進腸道吸收短鏈脂肪酸（SCFAs）。SCFAs被認為是影響炎癥的一組代謝物。當腸道細菌發酵產生SCFAs時，能促進免疫細胞（如單核細胞）的生成。當單核細胞遷移到肺部時，能抑制初始T分化為Th2細胞及促進幼稚T細胞分化成Treg細胞。有研究證明，通過給小鼠喂食高纖維或乙酸鹽增加肺中Treg細胞數目和功能，抑制氣道過敏反應[13]；（2）腸道菌群驅動肺部免疫反應：①腸道微生物群與模式識別受體（PRS）相互作用后，激活下游的調節炎癥反應和固有免疫反應。這個過程中，先天淋巴細胞（ILCs）起著十分重要的作用；ILCS是免疫效應細胞的一類，在宿主防御、代謝穩態等方面扮演著重要的角色，參與組織修復、炎癥反應過程；ILCS在血液循環中含量較少，黏膜屏障如腸道和氣道中含量豐富。有研究者認為，IL-25和IL-33可激活ILC2，誘導ILC2遷移到肺部，參與快速的“2型免疫”，并且產生大量的IL-5和IL-13，參與炎癥反應；②樹突細胞可以識別腸道微生物病原體的相關分子，隨后改變其表型并遷移到腸系膜淋巴結，激活初始T細胞，T細胞并獲得CCR4、CCR6等歸巢分子后，向呼吸道黏膜轉移。有研究證明，與健康小鼠相比，無菌小鼠不僅潘氏結較小而且黏膜相關淋巴組織發育較落后[14]。（3）腸道微生物能抵御外來微生物的侵襲：肺有極大的表面積暴露于外界環境中，微生物既可通過呼吸道直接進入肺，也可以通過胃腸道在吸氣的作用下進入肺臟。腸道和肺臟的黏膜為微生物進入設立一道物理屏障。定居于組織中的細菌的代謝產物也能有效的防止病原菌的侵襲。

3.2 肺對腸道微生物的作用 “肺—腸”軸是肺部與腸道的雙向連接。故肺部發生疾病時，腸道微生物也會產生影響。關于肺部疾病如何使腸道菌群改變的具體機制仍不明確，但有研究發現，呼吸道流感病毒感染會直接引起呼吸道和腸黏膜的免疫損傷。在排除流感病毒直接引起腸道局部損傷的可能性后，CCL25/CCR軸介導肺源性CCR9+CD4+T細胞進入腸道而改變腸道微生物[15]。

4 肺部疾病微生態與“肺合大腸”

許多慢性肺部疾病都會表現腸道疾病的癥狀。肺與腸存在的這種緊密的聯系，中醫對其早有論述，稱之為“肺與大腸相表里”。根據該理論，指導用于臨床治療呼吸系統疾病中，效果頗佳。

4.1 支氣管哮喘 基于16S RNA測序技術的多項研究發現，支氣管哮喘（哮喘）患者呼吸道標本中變形桿菌，包括流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等多種呼吸道致病菌的比例高于正常人群[16]。表明哮喘患者氣道微生物群有別于健康人群，具有較高的細菌負荷和多樣性的特點。這一特征是哮喘本身所帶來，并不是激素抑制的結果。

哮喘發病機制尚不明確。目前較廣泛接受的學說是“衛生假設學說”。該學說認為，由于衛生條件的改善，人出生后缺少病原微生物的刺激，機體Th1/Th2免疫平衡被打破，導致免疫系統傾向發展為超敏反應狀態[17]。胃腸道是人體微生物分布最為密集的區域之一，腸道菌群微生態受到干擾，勢必影響肺的微生態穩定性，使得嬰幼兒免疫系統趨于向過敏狀態發展。新生兒微生物的定植模式很大程度上受分娩方式和使用分娩抗生素的影響。從出生開始，在多重因素的暴露下，體內生物群的組成和成熟受到影響，在這個時期，微生物群波動可能會導致哮喘等過敏性疾病。

付鈺等[18]將96例符合標準的支氣管哮喘分為肺經穴組、大腸經穴組、肺大腸經穴組及對照組，前三組在基礎治療上針刺相應的穴位，觀察治療前后患者的中醫癥狀。最后發現，從肺而治、從腸而治以及肺腸合治均可使哮喘患者肺、腸癥狀得到改善，并且肺、腸癥狀的改善具有明顯的相關性。哮喘歸屬中醫“哮癥”范疇，其病因在于痰飲內伏，外邪誘發，影響肺的正常宣肅，引動內飲，痰氣互結，氣道痙攣發為哮喘。若郁而化熱，痰火內盛，肺宣肅失調，腑氣亦不調，傳導失司，可出現咳嗽、哮喘、大便秘結等肺腸同病之癥；大腸熱結，循經上擾，亦熏蒸肺金，氣機不利，亦可見諸癥。中醫認為，在哮癥演變過程中，肺與大腸常相互影響，肺病及腸，腸病亦誘發肺病。故治療哮喘上也可從腸而治。蘇軍等[19]選取大鼠30只采用隨機數字表分為對照組和哮喘組，通過對比兩組肺泡灌洗液和腸粘液進行菌落計數及細菌種類檢測，發現哮喘狀態下的大鼠肺部和腸道菌群變化存在顯著的相似性，主要表現為厭氧菌增多，需氧菌減少，真菌增多的表現形式。肺腸菌群微生物群變化和“肺腸合病”的中醫理論相契合，為中醫治療哮喘從腸而治療提供了微生物學基礎。

4.2 慢性阻塞性肺病（COPD） COPD是破壞性、不完全可逆氣流受限性肺部疾病。研究表明，COPD中只有晚期患者才能發現肺微生物群的變化，其中，變形菌門或厚壁菌門居多，擬桿菌門數量較少，這與哮喘患者微生物群的變化類似[20]。

腸道微生物群的失調，可以直接或者間接影響COPD的病理改變等。這種微生物的失調主要體現在腸道占優勢的革蘭氏陽性桿菌減少，而占劣勢的革蘭氏陰性桿菌的增多。這種改變可使得腸道的潛在致病菌從腸道移位到口咽部，并且由于腸道內微生態失衡，大量增加的革蘭陰性桿菌釋放大量的腸源性內毒素入血，經過循環到達肺臟，造成肺內毒素的損傷，促進COPD的發病。反之，在COPD演變的過程中，多重因素的作用下，也可導致腸道菌群的微生態失衡。其原因可分為兩方面[21]：第一方面，由于抗生素的濫用，COPD患者肺部部分有益寄生菌被抑制，而革蘭陰性桿菌和霉菌數量反而占優勢，引起菌群失調、隨之而釋放大量的內毒素入血，從而引起來一系列病理變化；另一方面，COPD急性期，機體免疫力受損，腸道黏膜屏障作用減弱，其他細菌更易侵襲人體，導致毒血癥。

COPD歸屬中醫“喘癥”或“肺脹”范疇，常見的中醫證候要素有14個，其病位類證候要素屬臟者為肺、腎、脾，屬腑者為大腸。徐衛方等[22]隨機抽取COPD患者100例和不伴有肺部疾病的其他疾病患者100例（對照組），觀察兩組二便情況，發現COPD組大便不調40例（40%），高于對照組15例（15%），差異有統計學意義。從中醫角度來看，其原因如下：“肺與大腸表里同氣，肺氣化精，滋灌大腸，則常滑便易。”（《素靈·微蘊》），肺主治節，通調腸道氣機，順其傳導功能；肺主宣發，潤其腸道。肺氣受損，功能不調，大腸失傳導功能，則兼見大便不暢等癥狀。中醫上“肺與大腸相表里”的關系與肺腸菌群微生態聯系的認知呈現一致性。現代研究表明，COPD大鼠從腸而治，可以減少肺組織充血，減輕血管周圍水腫程度，減少細支氣管上皮變形、壞死及黏膜損害，使上皮趨于完整[23]。

5 小結

“肺與大腸相表里”是中醫理論中具有特色的內容之一，是藏腑學說中具有代表性的臟腑相關理論之一。不少醫家根據該理論創立臟腑同治法，臨床上辨證而治往往能取得奇效。隨著人們對肺、腸道微生物態關系越來越全面的了解，腸道微生物不僅在人體能夠發揮營養、免疫等多方面的作用，而且能夠影響肺的功能；反之肺功能也能影響腸道微生態，并提出了“肺—腸”軸的概念，認為兩者在病理上存在一定的聯系。盡管“肺—腸”軸間具體機制仍需研究探討，但不可否認肺、腸微生態間平衡和聯系是中醫“肺與大腸相表里”的微生物基礎，這種聯系也為從腸而治哮喘等呼吸系統疾病提供了依據。