玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物相關并發癥概述

曾子善 翁文慶

抗血管內皮生長因子藥物主要包括貝伐單抗，雷珠單抗，阿柏西普跟康柏西普。貝伐單抗是VEGF單克隆抗體，雷珠單抗是貝伐單抗Fab片段，可高效阻斷VEGF-A所有亞型，半衰期較貝伐單抗短，但是親和力比貝伐單抗高。阿柏西普是一種融合蛋白，包含了VEGFR-1（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1）和VEGFR-2配體結合結構域，能高親和力地結合VEGF所有亞型及胎盤生長因子，阻斷作用更廣[1]。康柏西普是我國自主研發的抗血管內皮生長因子藥物，與阿柏西普相似，康柏西普是一種對所有VEGF同種型和胎盤生長因子具有高親和力的重組融合蛋白[2]。以上藥物均采用玻璃體腔內注射的給藥方式。目前臨床上多應用于濕性年齡相關性黃斑變性，糖尿病性視網膜病變，視網膜靜脈阻塞導致的黃斑水腫，新生血管性青光眼等疾病。隨著藥物的日益廣泛使用，其相關并發癥也日漸顯露。現將近年來關于藥物注射相關并發癥概述如下。

1 干眼癥

近期，由Seadon等[3]組織的一項課題研究了在進行玻璃體腔注藥治療中，反復使用聚維酮碘溶液消毒對眼表組織的影響，其結果表明多次接受玻璃體腔藥物注射的患者反復使用聚維酮碘溶液消毒會造成更加嚴重的干眼，提醒臨床醫生應該重視其誘發的淚膜異常及角膜上皮損傷，以及由此而加重的患者干眼癥狀。

2 角膜相關并發癥

由玻璃體腔的重復注射引起角膜相關并發癥包括角膜上皮缺損，角膜水腫，角膜延遲愈合以及角膜緣功能不全。除此之外，Seray等[4]在2014年報道了注射雷珠單抗引起邊緣性角膜炎的病例，而邊緣性角膜炎是一種超敏反應，常見于慢性葡萄球菌性瞼炎，其機制目前尚不清楚，他們猜想在注射雷珠單抗的過程中，雷珠單抗反流至眼表，從而與角膜上皮表達的VEGF-A引發超敏反應，不過也不能排除這個病例只是個巧合。

3 結膜下出血

Fasih等[5]在一年的隨訪研究中發現，玻璃體腔注射貝伐單抗的眼內并發癥最多的是結膜下出血，發生率為23%，他們認為其原因最主要是由于操作技術，而不是藥物本身。國內劉廣峰等[6]回顧分析臨床確診的視網膜分支靜脈阻塞繼發非缺血性黃斑水腫患者50例（50眼），依據手術情況將患者分為2組,康柏西普組26例（26眼）患者接受按需治療的玻璃體內注射,光凝組24例（24眼）患者接受標準的黃斑區格柵樣光凝治療黃斑水腫。康柏西普組首次注藥后隨訪3個月，11眼行重復注射，隨訪期間50眼均未發生與藥物、玻璃體內注射相關的全身不良反應，注射后出現局部球結膜下出血7眼（14%）。Lee等[7]在進行阿柏西普治療息肉狀脈絡膜血管病變時，5.5%出現結膜下出血，低于上述兩位研究結果，此外5.6%的患者出現干眼癥，具體原因并沒有分析。

4 眼內炎

Mozayan等[8]統計了1097名玻璃體腔注射貝伐單抗和571名注射雷珠單抗的患者，總結發現其中注射貝伐單抗的5名（0.46%）患者出現急性前葡萄膜炎，癥狀在2～24h內即出現，包含睫狀充血和前房反應，有前房細胞和前房閃輝，無前房積膿和角膜后沉積物。給予每2h滴1%醋酸潑尼松龍，炎癥得到迅速治療，且沒有最佳矯正視力損失。Rashaed等[9]報道了1例糖尿病黃斑水腫患者注射貝伐單抗后發生了感染性眼內炎，經過細菌培養為表皮葡萄球菌，另外Ali等[10]也報道了2例雙眼接受貝伐單抗治療引起的雙眼急性眼內炎，經過培養，也為表皮葡萄球菌，因為每次玻璃體注射引起眼內炎的幾率為1:1000～1：5233，而這次雙眼發生眼內炎尚屬首次，值得臨床醫生警惕。上述雙眼眼內炎患者均診斷為糖尿病黃斑水腫，治療藥物均為頭孢他啶和萬古霉素，然而，1例視力明顯提高，另外1例因視網膜壞死而沒有提高視力。作者進一步分析發生感染性眼內炎的原因可能有兩點，一是進針通道貫通了眼表和玻璃體，屏障遭到破壞，二是藥物本身的理化性質所致。對于預防眼內炎，其認為做好前期預防工作很是關鍵。Williams等[11]回顧統計了注射貝伐單抗，雷珠單抗和阿柏西普3種藥的非感染性玻璃體炎發生率和特征，分別為0.10%，0.02%，0.16%，幾率普遍較低。卡方檢驗證明3種藥物之間發生率是有差異的，病因可能與病例的集散有關，如貝伐單抗的發病率似乎是雙峰的，其病例主要集中在2008～2009年，隨著阿柏西普的使用，其病例逐漸減少，早期貝伐單抗的發病原因可能是化合物本身或者制造過程中潛在的污染。由于注射技術的學習曲線和對藥物配備、運輸、儲存的監督較少，發病率集中在貝伐單抗配置和使用的早期階段。發病的13例（0.16%）注射阿柏西普患者中，有9例與藥物準備的一名技術人員密切相關，因此有理由懷疑病因在于藥物的處理和準備，而不是質量。眼內炎發生幾率雖小，但是后果相當嚴重。

5 前房出血

前房出血是很少見的并發癥，Kon Graversen等[12]報道了2例玻璃體腔內注射雷珠單抗引起的前房出血，第1例為濕性黃斑變性，該患者此前有26個月的玻璃體腔注射史，且無并發癥，病史無殊。第2例為分支靜脈阻塞引起的囊樣黃斑水腫。作者認為，前房出血至少受兩個因素影響，（1）注射技術，因為進針軌跡位于玻璃體基部和前玻璃體表面，這可能使得血液流向前房而不是玻璃體腔。（2）前房與鞏膜靜脈叢的壓力梯度改變，其機制是房水流出通道與脈管鞏膜靜脈叢之間的信息交流被針阻斷，而Schlemm管附著在這些血管叢上，在注射期間一旦其中的通道被阻斷，突然增高的壓力可能導致血液反流到Schlemm管引起前房出血。

6 眼壓升高

Lee等[13]研究了玻璃體內注射貝伐單抗或雷珠單抗后眼內壓和眼內灌注壓的短期變化，記錄了注射后即時、30min、1天、1周，這4個時間點42名患者65只眼的平均眼壓和平均眼內灌注壓。結果發現只有即時平均眼壓增高，為 43.81±9.69mmHg（1kPa＝7.5mmHg，下同），同時導致即時平均眼內灌注壓降低，為 25.14±8.79mmHg，30min、1 天、1 周、眼壓均正常。Omay等[14]所做的眼壓實驗得出的結果與上述一致，他們認為這種短時間內的眼壓升高是因為玻璃體腔內溶液增加，這種眼壓變化是暫時的，對患者也沒有影響。Goktas等[15]更進一步研究發現眼壓升高與前房深度和眼球軸長無關，更加佐證了上述猜想，增加了藥物適用性。而且，Matukov á等[16]研究發現CD36基因可能參與介導了這種短時間的眼壓升高。

7 玻璃體出血

劉姝林等[17]在對抗VEGF藥物治療視網膜中央靜脈阻塞并發黃斑水腫的Meta分析中發現玻璃體出血的概率為2%（19/948）。玻璃體出血作為并發癥常因為注射針刺傷，不過Yishay Weill等[18]報道了一例獨特的玻璃體出血，一名84歲的女性患者在接受雷珠單抗注射3天后突然出現無痛性視力喪失，其他情況無殊，當時觀察到患眼玻璃體出血，第2天突然出現患眼劇烈疼痛，經檢查診斷為眼內炎，細菌培養為糞腸球菌（Enterococcus faecalis）。值得重視的原因是該患者并非在注射后不久便出現出血，因此排除了針刺傷，雖然患者同時也在接受抗血小板治療，但是多個實驗已經證明抗血小板和抗凝治療并不增加玻璃體出血的風險，所以他們猜測玻璃體出血或許是發生急性細菌性眼內炎的前兆信號，值得臨床醫生注意。

8 黃斑裂孔

Tufan等[19]報道了1例診斷為脈絡膜新生血管的患者，在第一次玻璃體腔內注射貝伐單抗便出現全層黃斑裂孔的病例。在此之前，只有3例病例的報道，其中2例出現在光動力療法（Photodynamic Therapy，PDT）聯合貝伐單抗治療，另1例是患者在第7次注射貝伐單抗出現黃斑裂孔。作者分析其發生機制是藥物使玻璃體視網膜牽拉，玻璃體前移力量在黃斑處形成廣泛的牽引力，促使黃斑裂孔的形成，不過通過光學相干斷層掃描技術（Optical Coherence Tomography，OCT）未觀察到本案例玻璃體部分或全部脫離。另外一個可能的機制是抗血管內皮生長因子的毒性積聚在視網膜下。不過目前的研究發現貝伐單抗對視網膜和視網膜色素上皮無毒性作用。因此，發生黃斑裂孔的原因仍有待研究。另外，Muramatsu等[20]也報道一例注射雷珠單抗引起的黃斑裂孔。認為裂孔形成是因為黃斑水腫的快速消退以及纖維化產生的機械力破壞了視網膜。

9 玻璃體黃斑牽引綜合征（vitreomacular traction，VMT）

Mustafa等[21]發現1位糖尿病黃斑水腫伴后玻璃體附著病人在注射貝伐單抗1個月后出現玻璃體黃斑牽引綜合征，其考慮的原因是貝伐單抗引起玻璃體后脫離，但黃斑處因為附著牢固而未分離，加重黃斑水腫，其次，貝伐單抗影響玻璃體和玻璃體后界面的收縮，使得前后力增加，加重水腫。最后作者通過玻璃體腔注射曲安奈德解決上述問題。

10 視網膜色素上皮撕裂

視網膜色素上皮撕裂是少見的并發癥，可能跟患者本身的疾病有關，Joo等[22]比較了濕性年齡相關性黃斑變性和息肉狀脈絡膜血管病在注射雷珠單抗后引發色素上皮撕裂的幾率及特點。結果前者發生率為3.5%，后者為0.62%。同時，Comert等[23]研究認為，雷珠單抗在治療新生血管性黃斑變性時，也會增加視網膜色素上皮撕裂的風險，不過發生撕裂不是繼續使用抗血管內皮生長因子藥物的禁忌癥。進一步觀察發現，撕裂沒有侵及黃斑中心凹時，視力通常不受影響，如發生在黃斑中心凹，則視力會急劇下降[24]。Erol等[25]用雷珠單抗治療新生血管性脈絡膜骨瘤時，也發現視網膜色素上皮撕裂。其分析原因是脈絡膜骨瘤引起視網膜色素上皮層和Bruch膜脫鈣退化，致使在脫鈣區與鈣化區發生撕裂。

11 外展神經麻痹

Caglar等[26]報道了一例因注射雷珠單抗而引起外展神經麻痹的病例，患者診斷為糖尿病黃斑水腫，患者先是左眼注射雷珠單抗，4天后右眼接受注射，再過1個月后左眼再次接受注射，經過4天患者發現出現復視，且無其他癥狀，經過病史分析，體檢以及MRI檢查，認為雷珠單抗注射后的微血管并發癥并不是一個意料之外的疾病，因為雷珠單抗給藥可以在注射后長達30天誘導小動脈構建。在這個病例中，雖然糖尿病也可能引起微血管并發癥，然而3次注射后才發生外展神經麻痹，作者認為是由玻璃體腔注射雷珠單抗引起。

12 血壓

Sengul等[27]研究了貝伐單抗和雷珠單抗對血壓的短期影響，他們觀察了72位血壓正常的患者在注射后24h內的動態血壓，最終發現，貝伐單抗組日間和夜間收縮壓升高，日間舒張壓降低，而雷珠單抗組對血壓沒有影響，因此建議對于有高血壓病史和需要多次注射治療的患者推薦使用雷珠單抗。不過相反的是Glassman等[28]在隨機臨床試驗中比較阿柏西普，貝伐單抗和比較雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫中各組血壓的變化，在2年的研究時間內，各組間血壓變化無差異。因此抗血管內皮生長因子對血壓的長期影響仍然需要更多的研究。

13 非注射眼視力受損

玻璃體腔注射貝伐單抗可能導致非注射眼視力受損，XU等[29]報道了一例新生血管性青光眼患者在患眼（右眼）注射貝伐單抗后，左眼視力突然下降的病例。其分析原因猜測是右眼注射的貝伐單抗通過血液循環逐步進入左眼，導致左眼視網膜急性缺血，尤其是黃斑部的缺血。目前暫無雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普的同樣并發癥報道。

總之，抗血管內皮生長因子藥物在近年來得到廣泛的應用，并且取得了亮眼的治療效果，其并發癥和不良反應雖然罕見，但是部分并發癥后果嚴重。在藥物方面，貝伐單抗使用的是靜脈注射制劑標準，對于顆粒物的要求沒有專門的眼內制劑嚴格，于文獻中可以了解到相對于其他藥物并發癥相對較高，現在已經較少使用。隨著國家醫保政策的改變，病人負擔極大減輕，價格將不再是治療的阻礙，愿意接受治療的病人也將越來越多，隨著注射病人的增多，其相關并發癥應引起充分認識。目前不少并發癥都與注射頻繁以及注射操作有關，對于藥物本身引起的并發癥多和患者身體條件有關，所以在使用時對于有心血管系統疾病的高齡患者應引起重視。如何減少注射次數和提高注射安全性對抗血管內皮生長因子藥物的研究可能是未來的重點。