核磁增強藥物釓噴酸葡胺發生對比劑不良反應的觀察

許秀坤 王洪興 王曉輝 鄭曉風

作者單位：100076 北京航天總醫院

釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）商品名為馬根維顯，是常用的磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）對比劑，游離釓具有很強的順磁性，進入人體內可以明顯縮短組織的T1、T2弛豫時間，尤其是T1弛豫時間，從而增強組織的對比度，更利于病變的顯示。但金屬釓有毒，與葡甲胺螯合后形成無毒性的水溶性大分子物質-釓噴酸葡胺，仍具有較強的順磁性，經靜脈注射后迅速擴散進入細胞外間隙，持續分布相后幾分鐘血漿濃度開始下降，半衰期90min，最終，絕大多數Gd-DTPA以完整螯合物的形式經腎小球濾過清除，腎外清除甚少。

通常認為Gd-DTPA是安全性高的對比劑，不良反應少，經常是以手推靜脈注射的方式完成。對比劑的使用局限，相關的不良反應發生率遠遠低于碘對比劑所致的不良反應。

隨著1.5T高場及3.0T超高場MRI設備的快速普及，快速成像序列得以廣泛應用，磁共振動態增強掃描（Dynamic Contrast Enhancement Magnetic Resonance Imaging，DCE-MRI）提供了準確的組織血流動力學信息，是全身各部位腫瘤診斷必不可少的成像序列。同時，對比劑增強的磁共振血管成像（Contrast Enhancement-Magnetic Resonance Angiography，CE-MRA）實現了大范圍的磁共振血管成像。DCE-MRI和CE-MRA使磁共振對比劑的使用率大大提高，尤其是高壓注射釓對比劑的應用非常普遍，釓對比劑的不良反應也日益引起人們的重視。如何避免或減少不良反應的發生，成為目前被廣泛關注并亟需解決的問題。

1 材料與方法

1.1 研究對象回顧我院2012年10月～2015年10月間3T全部MRI增強掃描病例不良反應的發生情況及1999年1月～2012年10月間0.5T磁共振增強掃描病例不良反應的發生情況。1999年1月～2012年10月0.5T磁共振掃描儀共完成MRI檢查30 992例，增強掃描1 700例，其中，男758例，年齡13～83歲；女942例，年齡10～77歲。MRI增強掃描部位為頭顱1 450例，頸部100例，腰椎20例，盆腔40例，鼻咽10例，其他部位（軟組織、甲狀腺、五官等）80例。2012年10月～2015年10月3.0T磁共振掃描儀共完成檢查38 771例，增強掃描1 489例，其中，男678例，年齡8～90歲；女811例，年齡10～91歲。MRI增強掃描部位為頭顱595例，腹部311例，盆腔118例，乳腺242例，骨關節142例，CE-MRA 13例，其他部位（軟組織、甲狀腺、五官等）68例。

1.2 設備與成像序列① GE公司0.5T signa contour超導磁共振掃描儀，全身各部位增強掃描均為軸位、矢狀位、冠狀位三個序列T1WI掃描。②西門子公司3.0T Verio超導磁共振掃描儀，全身各部位如垂體、乳腺、肝臟、前列腺等部位的DCE-MRI掃描均采用5～6期VEIB序列多期掃描。以乳腺為例，進行6期動態增強。③高壓注射器為麥銳公司生產 Spectris Solaris EP。

1.3 對比劑及使用方法使用德國拜耳公司生產的釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）注射液（馬根維顯），規格15ml。對比劑經肘靜脈團注，注射前常規靜脈注射地塞米松1ml。對比劑注射量0.2ml/kg體重，根據檢查部位選擇注射方式：高壓注射流速2～3ml/s，對比劑注射后立即同樣流速注射20ml生理鹽水；手工注射為常規靜脈注射速度，注射完畢不再注射生理鹽水。檢查結束后囑患者多喝水，觀察30min后無異常反應方可離開。

2 結果

1999年1月～2012年10月完成MRI檢查的30 992例患者中共2例發生不良反應。第1例為女性，55歲，頭顱增強掃描，掃描后自述頭暈、惡心、雙下肢無力，虛汗，休息5min后恢復正常自行離開。第2例為男性，78歲，頭顱增強掃描，掃描完成后其面部見散在細小紅色丘疹，留觀30min后，患者未出現其他不適，囑患者回家后多飲水，患者次日面部皮疹消失，無其他不適。

2012年10月～2015年10月完成檢查的38 771例患者中共3例發生不良反應。第1例為前列腺癌男性患者，89歲，腹部動態增強掃描（DCE-MRI高壓注射），患者完成檢查后自覺左面部發癢，發現其左面頰近眼外眥處紅色丘疹，直徑約1.0cm，周圍皮膚正常，身體其他部位未見皮疹，觀察30min后，皮疹無明顯變化。同時囑患者回家后多飲水，注意觀察有無胸悶、惡心等癥狀，如有不適立即就診，家屬次日告知患者身體正常。第2例為顱內多發占位的男性患者，65歲，腹部動態增強掃描（DCE-MRI，高壓注射）尋找原發病灶，對比劑注射完畢時患者面色紅，嘔吐，嘔吐物為胃內容物，遂停止檢查。詢問患者家屬，得知患者預約檢查時間為上午10點30分，空腹時間較長，離開病房前曾飲用大罐裝酸奶。第2天早8點再次腹部動態增強掃描（DCE-MRI，高壓注射），一切正常。第3例為女性患者，29歲，乳腺MRI檢查，常規動態增強掃描（DCE-MRI，高壓注射），檢查過程順利，第2天患者訴右臂疼痛，沿注射血管走行，檢查見患者注射部位皮膚無異常隆起、變色及皮疹，觸診肘靜脈走行區稍硬且有觸痛，給患者局部硫酸鎂濕敷，后隨診正常。

3 討論

影像檢查是臨床診斷、治療過程中必不可少的環節，尤其是磁共振檢查，以其安全、無創、無輻射、影像質量優異、病變檢出率及診斷正確率高等優點而越來越多地被人們接受，且隨著高場設備的迅速普及，快速成像序列不斷更新，可以實現亞秒級的數據采集，在無創的前提下準確反映正常及病變組織的血流動力學情況，通過高壓注射對比劑實現多期動態增強掃描獲得時間信號強度曲線，提示病變組織血流灌注及廓清情況。惡性腫瘤的血供異常豐富，多期動態增強時顯示早期或超早期的異常強化，同時，惡性腫瘤的血管壁發育不完善，血管通透性大，對比劑的廓清遠遠早于正常組織，這樣就形成了惡性腫瘤特有的“流出型”曲線，多時相對病變的顯示與良惡性鑒別遠遠好于非動態增強的動脈期、實質期、靜脈期的三期掃描效果。在垂體等血供異常豐富的部位，對比劑高壓注射支持的多期動態增強掃描，使微腺瘤的顯示成為現實。垂體的血供比微腺瘤更加豐富，超早期數據采集，形成垂體明顯強化而微腺瘤尚未強化的“負增強”效果，微腺瘤的位置、大小、形態、邊界都異常精準的顯示出來，而這些在非高壓注射的增強掃描中是根本無法實現的。磁共振的動脈血管成像（Magnetic Resonance Angiography，MRA）是通過時間飛躍法（Time of Fly，TOF）或相位對比法（Phase Contrast，PC）完成的，適合走行相對直且血流速度快的血管，磁共振成像又很怕運動偽影，心臟及主動脈的搏動本身就是很大的問題，所以常規MRA是無法完成近心臟的血管及大范圍血管成像的，對比劑的高壓注射解決了這個問題，快速的血管成像完全克服了運動偽影，甚至使頭頸部血管成像的質量提高到可以與DSA媲美的程度，同時腎動脈、胸腹主動脈、下肢動脈等大范圍血管成像也有很好的效果。所以，磁共振對比劑高壓注射的增強掃描在磁共振檢查中的地位是毋庸置疑的。

影像檢查是無創的安全檢查，意外的身體傷害甚至死亡都是患者及家屬無法接受的，而造成這一嚴重后果的唯一可能的環節幾乎就是對比劑的注射環節，所以，必須認真對待對比劑使用過程中可能出現的不良反應。

磁共振最常用的釓對比劑馬根維顯（Gd-DTPA）是大分子的螯合物，釓與苯甲胺的螯合去掉了游離金屬釓的強毒性，并且能以完整螯合物的形式從腎臟排泄，通常認為釓對比劑的安全性高于X線（X線造影、CT、DSA）使用的碘對比劑，國內外報道的嚴重不良反應很少[1～3]。釓對比劑的不良反應包括：過敏反應、一般反應（過敏樣反應）、腎源性系統性纖維化等。從臨床過程的嚴重和危急程度來看，過敏反應是最應引起重視的，過敏反應的發生為機體的特異反應，與對比劑注射劑量、注入方式和流率等因素無關[4]。過敏反應的臨床表現包括：蕁麻疹、惡心、嘔吐、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫、休克等反應。馬根維顯釓噴酸葡胺注射液詳細說明書上亦有重癥肌無力急劇惡化的報道。增強掃描前應詳細詢問患者病史，如哮喘、腎功能損害及藥物過敏史，尤其是藥物過敏史，無上述風險的患者還需要簽署知情同意書后方可進行增強掃描。避免給發生過嚴重藥物過敏的患者使用釓對比劑是防止過敏反應出現的關鍵，注射對比劑前靜脈注射地塞米松也可起到一定的預防作用。我院磁共振室過敏反應發生率0.031%，僅有1例面部皮疹的患者考慮為輕微的過敏反應，可能與常規靜脈注射地塞米松相關。

腎源性系統性纖維化（NSF）是一種只與釓相關的特殊病變，1997年，腎源性纖維化皮膚病（Nephrogenic Fibrosing Dermopathy，NFD）首次在美國被發現，于2000年首次在雜志上公開發表[5]。病變為皮膚纖維母細胞樣細胞的增生、膠原質重組及粘蛋白沉積，病變涉及到肺、肝、肌肉和心臟等[6]。NSF僅發生在腎功能損害的患者身上，發病時間為幾天到幾個星期。皮膚變化首先是發紅或發黑、出現丘疹斑塊，隨后皮膚麻木，表皮呈現桔黃色條形纖維狀。疾病診斷根據皮膚活體組織檢查的特定組織學病理特征來確定[7，8]。目前，對NSF尚無有效的治療方法。有些患者在自然條件或腎移植恢復正常腎功能后癥狀得到改善[9]。所以，盡管NSF是非常嚴重的釓對比劑相關疾病，但發生率很低，嚴重腎功能不全（GFR＜30ml·min-1·1.73m-2）是所有指南中都指出的對比劑使用的禁忌證。

一般反應也被稱為過敏樣反應，是發生率最高的釓對比劑不良反應，此類反應與對比劑注射劑量、注入方式、流率及藥物的理化性質等有關[4]。表現包括：面部潮紅，蕁麻疹，惡心，嘔吐，味覺異常，注射部位輕度熱、痛感，支氣管痙攣，心悸，頭暈，頭痛，寒顫，驚厥，低血壓等。本研究5例不良反應中有4例為此類反應，且其中3例發生在高壓注射后，分別為面部皮疹、嘔吐、注射部位靜脈炎。因此，首先，盡可能將增強掃描患者的檢查時間預約至10點之前，避免患者空腹時間過長，個別患者可口嚼巧克力防止低血糖反應。其次，注射對比劑前向患者詳細說明檢查過程中可能出現的不適，消除患者緊張情緒。第三，對比劑應室溫存放，注射前適度加溫，以降低對比劑黏度和減少血管冷刺激。

總之，在我院16年間3 189例磁共振增強掃描患者中，僅有5例出現了輕微不良反應，并未出現嚴重的過敏反應和腎源性系統纖維化（NSF），分析原因為與重視檢查前病史采集，嚴格掌握禁忌證，避免嚴重藥物過敏史尤其是碘對比劑過敏的患者使用釓對比劑，以及注射對比劑之前常規預防性注射地塞米松有關。

釓噴酸葡胺注射液是安全性高的磁共振對比劑；高壓注射釓對比劑更容易出現注射部位靜脈炎、胃腸道反應等非過敏樣不良反應；嚴格掌握對比劑使用禁忌證并預防性靜脈注射地塞米松是減少對比劑不良反應的重要手段。