心臟淀粉樣變的研究進(jìn)展

張昕彤，任衛(wèi)東，張晶，譚雪瑩

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科，沈陽 110004）

淀粉樣變是由異常折疊的前體蛋白構(gòu)成的不溶性纖維蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)中沉積的一組綜合征。這種β折疊異構(gòu)而成的纖維樣物質(zhì)稱為淀粉樣蛋白，不可溶且不被蛋白酶水解，電鏡下觀察為直徑7～10 nm的無分支結(jié)構(gòu)［1］。淀粉樣變累及多種器官，包括心臟、腎臟、肺、軟組織、胃腸道以及自主神經(jīng)系統(tǒng)，是一種全身性疾病。心臟淀粉樣變是淀粉樣蛋白沉積在心臟引起的疾病，臨床表現(xiàn)為限制性心肌病或難治性心力衰竭［2］。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對心臟淀粉樣變進(jìn)行了深入研究，取得了豐碩的成果。本文就心臟淀粉樣變近年來在發(fā)病機制、臨床診斷以及治療等方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 分型特點

心臟淀粉樣變主要分2種，輕鏈免疫球蛋白型（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL）和甲狀腺素運載蛋白型（transthyretin amyloidosis，ATTR），其中ATTR型又分為野生型與突變型。其他累及心臟的類型還包括淀粉樣蛋白A型、載脂蛋白AI型、重鏈型和心房鈉尿肽型［3］。對于淀粉樣變患者，心臟受累是常見致死原因，早期診斷心臟淀粉樣變對臨床治療具有重要意義。AL型比ATTR型病程惡化更迅速，出現(xiàn)心力衰竭而未治療者的中期生存時間小于6個月［4］。

2 流行病學(xué)

淀粉樣變相關(guān)的流行病學(xué)研究較少，美國在1992年進(jìn)行了最早的研究，AL型淀粉樣變的發(fā)病率為3～5例/百萬人口。英國國家淀粉樣變研究中心的數(shù)據(jù)顯示，在1987至2012年收集的5 100例患者中，68%為AL型，ATTR型中野生型為3.2%，突變型為6.6%［1］。在美國每年約有3 000例新診斷的AL型淀粉樣變，其中30%～50%心臟受累。另有尸檢結(jié)果顯示，80歲以上老年人中超過1/4的心肌組織中可見淀粉樣蛋白沉積［5］。

3 病理生理與臨床表現(xiàn)

AL型和ATTR型淀粉樣變中淀粉樣蛋白纖維在心肌內(nèi)彌漫性沉積，導(dǎo)致室壁増厚，常表現(xiàn)為非對稱性室間隔型肥厚。AL型中主要為心內(nèi)膜下彌漫性沉積，而ATTR型中尤其是野生型中通常為片塊狀透壁性沉積［6-7］。淀粉樣蛋白常沉積在細(xì)胞外間質(zhì)中，包繞心肌細(xì)胞，而一些也沉積于心肌內(nèi)細(xì)小的冠狀動脈壁中［1-2］。除了淀粉樣蛋白浸潤損傷心臟，輕鏈蛋白可能具有細(xì)胞毒性［8］。

心臟淀粉樣變初始的臨床癥狀缺少特異性，淀粉樣蛋白的沉積僅會引起心肌逐漸增厚。心臟充盈能力受損，而射血分?jǐn)?shù)相對保留一段時間，患者常被誤診為肥厚型心肌病。AL型患者可見舌體肥大，眶周紫癜，呈現(xiàn)“巨舌”、“熊貓眼”表現(xiàn)，最常見的死因是慢性難治性心力衰竭或心源性猝死。

4 診斷

4.1 心電圖

心臟淀粉樣變的特征性表現(xiàn)為超聲心動圖證實左心室壁肥厚合并心電圖低電壓。約50%的AL型患者可能出現(xiàn)假梗死波形，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯和束支傳導(dǎo)阻滯也十分普遍，尤以ATTR型淀粉樣變的患者多見。AL型常見肢導(dǎo)聯(lián)QRS波群振幅小于0.5 mV，胸導(dǎo)聯(lián)小于1.0 mV，T波低平或倒置［2-3，9］。

4.2 影像學(xué)

4.2.1 超聲心動圖：超聲心動圖是評估心臟淀粉樣變最常用的影像學(xué)方法。超聲心動圖可見心肌閃爍樣顆粒樣回聲、對稱性雙心室壁增厚（心室壁厚度＞12 mm，通常≥15 mm）。舒張功能受損，表現(xiàn)為嚴(yán)重限制性心肌病者跨二尖瓣瓣環(huán)A峰減低甚至消失［10］。淀粉樣蛋白浸潤導(dǎo)致瓣膜回聲增強及瓣膜返流，患者通常可見彌漫少量心包積液。

不同于早期受損的左心室舒張功能，左心室收縮功能通常保留直至病程晚期，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留。然而左心室的變形性常常受損，體現(xiàn)為早期整體縱向應(yīng)變降低。SALINARO等［11］認(rèn)為，比起心肌厚度和射血分?jǐn)?shù)，長軸應(yīng)變能夠更好地判斷早期心臟受累的情況。VITARELLI等［12］利用三維斑點技術(shù)評估雙心室應(yīng)變，發(fā)現(xiàn)右心室基底段應(yīng)變顯著減低，而右心室心尖段的應(yīng)變保留不如左心室顯著。

NEMES等［13］通過三維斑點追蹤技術(shù)對右心房的變形性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AL型患者右心房容量增加，應(yīng)變及收縮功能減低，右心房功能受損。ARVIDSSON等［14］通過比較ATTR型心臟淀粉樣變與肥厚型心肌病患者的右心室結(jié)構(gòu)與功能，發(fā)現(xiàn)右心室心尖的應(yīng)變率最高，從基底段到心尖段應(yīng)變逐漸增加，肥厚型心肌病與之相反。AMANO等［15］發(fā)現(xiàn)，AL型患者心室舒張壁應(yīng)變可能是一個重要的預(yù)后因素，其值降低者1年生存率低，且左心室容積縮小和進(jìn)行性舒張功能障礙的患者預(yù)后顯著較差。

4.2.2 心臟磁共振與放射性核素顯像：除了超聲心動圖，心臟磁共振與放射性核素顯像也是協(xié)助診斷心臟淀粉樣變的重要影像學(xué)手段。心臟磁共振釓延遲增強對浸潤心肌的評估十分理想。彌漫性心內(nèi)膜下釓延遲增強常伴有臨床上心力衰竭，是一項心臟淀粉樣變的特異性檢查。此外釓延遲增強是AL型患者死亡率的一項獨立預(yù)測因子，具有很重要的預(yù)后價值［16］。與釓延遲增強相比，縱向弛豫時間定量能夠早期評估心臟受累情況，肥厚型心肌病患者與健康對照者比較，原始T1時間在淀粉樣變患者中顯著延長。心臟磁共振可直接量化心肌細(xì)胞外容積，有研究［17］表明，心肌細(xì)胞外容積可能作為一項評估心肌淀粉樣蛋白沉積負(fù)擔(dān)的標(biāo)志物。MARTINEZNAHARRO等［18］研究了263例ATTR型患者，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞外容積與淀粉樣蛋白沉積密切相關(guān)，且是該隊列患者生存的獨立預(yù)測指標(biāo)。

锝焦磷酸鹽注射液骨掃描法常被用于定量診斷心肌梗死。研究［19］發(fā)現(xiàn)，ATTR型患者與AL型患者相比，心肌放射性核素攝入量更大。2016年GILLMORE等［20］的一項多中心研究結(jié)果顯示，應(yīng)用99mTc-DPD骨掃描對于ATTR型淀粉樣變的診斷陽性率接近100%。此外，越來越多的證據(jù)表明，正電子發(fā)射型斷層顯像中的18F和Pittsburgh B化合物對心臟淀粉樣變的診斷具有特異性，尤其是AL型［21］。

4.3 實驗室檢查

心臟生物標(biāo)志物對心臟淀粉樣變的診斷十分重要。經(jīng)常使用的指標(biāo)包括肌鈣蛋白T（TnT）、肌鈣蛋白Ⅰ（TnⅠ）以及氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。TnT和TnⅠ能夠敏感評價心肌受累的情況，研究［22］發(fā)現(xiàn)，高敏感TnT是一項診斷心臟淀粉樣變的特異性指標(biāo)，且可與NT-proBNP一同用作評價心臟淀粉樣變預(yù)后的指標(biāo)。

游離血清輕鏈蛋白分析能夠測量血清中游離κ和λ輕鏈的濃度以及二者比值，可診斷AL型心臟淀粉樣變。AL型κ和λ輕鏈比值異常，比值＜0.26提示為λ型，比值＞1.65提示為κ型［20，23］。ATTR型患者確診需要基因檢測，以辨認(rèn)是野生型還是突變型。甲狀腺素運載蛋白（transthyretin，TTR）基因中有超過100種點突變會導(dǎo)致家族性淀粉樣變疾病，常見的突變包括Val30Met、Thr60Ala和Val122Ile，其中Val122Ile對心臟影響最大，常見于非洲裔和非裔美國人［1，4，9］。

4.4 組織活檢

目前組織活檢依然是淀粉樣變診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，剛果紅是特異性染色方法［24］。可活檢的組織有很多種，包括脂肪、心肌、骨髓、腎、舌、直腸等。心內(nèi)膜下心肌活檢的敏感度幾乎高達(dá)100%，操作時有1%的危險率導(dǎo)致右心室穿孔、心包填塞。若為AL型，鑒定前體蛋白十分重要，其鑒定可利用生物組化、電鏡觀察或光譜測定法等。心外組織活檢陽性加上其他無創(chuàng)性心臟檢查結(jié)果符合，即可確定心臟淀粉樣變。

5 治療

5.1 心力衰竭的治療

對心臟淀粉樣變造成的心力衰竭需要處理限制性心肌病造成的癥狀，治療方案常源于經(jīng)驗或小樣本的隊列研究。應(yīng)用利尿劑非常重要，通常使用袢利尿劑結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。標(biāo)準(zhǔn)的心肌病治療方法常會導(dǎo)致心臟淀粉樣變患者出現(xiàn)低血壓、疲勞的癥狀，因而限制了這種治療方法的應(yīng)用。然而一些患者可以耐受低劑量的β受體阻滯劑，原因可能是β受體阻滯劑控制了房顫［2-4］。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑同樣經(jīng)常在淀粉樣變患者中引起直立性低血壓，尤其是在AL型患者中［25］。淀粉樣變患者中房顫十分常見，因此控制心率在治療中十分重要。β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑在淀粉樣變患者中效果很差，藥物與淀粉樣蛋白結(jié)合產(chǎn)生毒性，加重對心肌的毒害作用，導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)一步惡化［19］。淀粉樣變患者植入起搏器后的死亡率居高不下，死因主要是出現(xiàn)無脈電活動。因此，起搏器植入并不會降低心臟淀粉樣變的死亡率，在治療中并不建議常規(guī)使用［26］。

5.2 AL型的治療

除了整體針對心力衰竭的治療方案，不同類型的心臟淀粉樣變也有其各自不同的治療方法。AL型淀粉樣變治療的關(guān)鍵是使輕鏈蛋白的濃度正常化，并且消除血中異常的單克隆蛋白。烷化劑馬法蘭和蛋白酶抑制劑硼替佐米是目前化療的一線藥物。研究［5］顯示，硼替佐米可增加AL型有癥狀的心力衰竭患者存活率。另一種方法是在自體干細(xì)胞移植后大劑量應(yīng)用馬法蘭，有研究認(rèn)為可有效延長生存時間。隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，該方法移植相關(guān)死亡率較高，大大降低了該方法的生存期優(yōu)勢［2，27］。新型抗?jié){細(xì)胞治療法包括二代口服蛋白酶抑制劑艾莎佐米、多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)藥物、抗?jié){細(xì)胞抗體達(dá)雷木單抗等。靶向錯誤折疊的淀粉樣蛋白的抗體輸注也是一種治療方法。研究［28］顯示，單克隆抗體NEOD001可靶向結(jié)合沉積的蛋白樣纖維。一項靶向針對血清淀粉樣蛋白P的抗體與血清淀粉樣蛋白P結(jié)合劑共同注射，可以減少淀粉樣蛋白的沉積，目前需要更大型的研究進(jìn)一步證實［29］。

5.3 ATTR型的治療

ATTR型淀粉樣變的治療方法包括器官移植以及TTR穩(wěn)定、抑制或阻斷法。大部分進(jìn)行原位肝移植的患者為Val30Met突變型，但有研究［30］發(fā)現(xiàn)，原位肝移植將導(dǎo)致患者心臟功能惡化，并發(fā)多發(fā)神經(jīng)病，因此該方法受到限制。一些研究［30］證明小分子TTR穩(wěn)定劑具有一定效果，可延緩疾病的進(jìn)程。KATO等［30］的病例報道顯示，ATTR野生型患者在使用氯苯唑酸后整體心功能改善。針對TTR表達(dá)的TTR抑制劑小干涉RNA，通過降解mRNA從而抑制其表達(dá)。SUHR等［31］發(fā)現(xiàn)，小干涉RNA patisiran對家族性淀粉樣變多發(fā)神經(jīng)病有很好的療效，但會增加心臟淀粉樣變的死亡率。TTR阻斷劑目前還處于動物實驗階段，但其能阻斷淀粉樣蛋白聚集的作用值得肯定，未來還需大規(guī)模的臨床試驗來證實其治療作用［4］。

6 總結(jié)與展望

超聲心動圖是評估心臟淀粉樣變最常用的影像學(xué)手段，能夠較為敏感地早期提示疾病發(fā)生，評估心功能變化。心臟磁共振與放射性核素顯像可以較好地評估淀粉樣蛋白浸潤心肌的程度。針對淀粉樣變治療的研究也從未停歇，研究人員不斷對各種新治療方法進(jìn)行臨床試驗，有望應(yīng)用于臨床，使得淀粉樣變這種預(yù)后極差的疾病有了緩解、甚至治愈的希望。