益生菌和中藥與標準四聯藥物根除幽門螺桿菌療效及安全性的平行對比研究

杜亞奇，劉東屏，王穎，孫明軍

（中國醫科大學附屬第一醫院消化內科，沈陽 110001）

隨著幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）的科普宣傳以及人們認識的提高，近年來主動要求Hp檢測和根除治療的人群不斷擴大，如何在提高Hp根除率的同時減少耐藥和藥物不良反應，成為亟待解決的問題。我國Hp除菌治療方案的現狀是四環素及呋喃唑酮的耐藥率相對較低，但其不良反應限制了臨床用藥；克拉霉素盡管有一定程度的耐藥性，但延長療程至14 d后仍有較好的除菌效果。臨床上以阿莫西林、克拉霉素為主的聯合除菌方案仍是醫生的首選治療方案。除菌治療多采用質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）聯合鉍劑和2種抗生素的標準治療方案，而益生菌和中藥在除菌治療中的有效性也逐漸被臨床醫生認同，并不斷探討其臨床應用。本文對我院常用的除菌治療中幾種附加藥物的除菌率及安全性進行了系統總結，旨在為臨床醫生選擇有效、安全的除菌治療提供臨床依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2014年1月至2017年12月13C呼氣試驗陽性的慢性胃炎患者600例。入選標準：（1）年齡18～70歲；（2）13C呼氣試驗陽性；（3）胃鏡檢查均診斷為慢性胃炎；（4）既往3個月內未進行正規Hp根除治療；（5）治療前4周內未服用過抗生素、鉍劑，2周內未服用PPI；（6）對本研究涉及的藥物均不過敏；（7）非備孕、妊娠或哺乳期婦女；（8）肝腎功能正常；（9）無肝病、腎病、糖尿病以及惡性腫瘤史；（10）抗Hp治療期間無需同時服用其他藥物；（11）無精神疾病史；（12）簽署知情同意書。初治病例為既往從未進行過根除Hp治療的患者；復治患者為既往接受過根除Hp藥物治療，復查13C呼氣試驗檢查仍為陽性，再次接受除菌治療的患者。

1.2 除菌方案分組

將600例患者隨機分為3組，每組200例，基礎用藥統一為雷貝拉唑、阿莫西林、克拉霉素，A組使用膠體果膠鉍膠囊（對照組），B組使用益生菌整腸生膠囊（觀察組），C組使用中藥胃得安膠囊（觀察組），療程14 d。

1.3 具體藥物的選擇及用量用法

PPI雷貝拉唑鈉，商品名濟諾，江蘇濟川制藥有限公司；用量用法：20 mg，2次/d，餐前半小時口服。阿莫西林膠囊，商品名阿莫仙，聯邦制藥有限公司；用量用法：1 000 mg，2次/d，餐后即服?？死顾?，商品名克拉仙，雅培制藥有限公司；用量用法：500 mg，2次/d，餐后即服。鉍劑膠體果膠鉍膠囊，山西安特生物制藥股份有限公司；用量用法：200 mg，2次/d，餐后1 h口服。益生菌地衣芽孢桿菌，商品名整腸生，東北制藥集團；用量用法：500 mg，3次/d，餐前口服。中藥胃得安膠囊，成分有白術、甘草、黃柏、黃芩、陳皮、木香、枳實等，金陵藥業有限公司福州梅峰制藥廠；用量用法：3粒，3次/d，餐后口服。

1.4 觀察指標及標準

問卷調查根除Hp治療時伴發的癥狀，主要調查內容是皮疹、厭食、味覺異常、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、口苦等癥狀。治療療程均為14 d，停藥至少4周后復查13C呼氣試驗。13C呼氣試驗：患者口服100 mg13C尿素（北京優你特藥業有限公司）后30 min吹氣，采用德國Wagner Analysen Techni Technik Bremen13C呼氣試驗檢測儀，基準值≥4.0為陽性，＜4.0為陰性。陰性判定為根除，陽性判定為未根除，治療失敗。

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料用表示，采用t檢驗進行比較，計數資料用率表示，采用χ2檢驗進行比較。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料的比較

A組患者平均年齡（51.4±11.5）歲，其中男103例，女97例，初治患者141例，復治患者59例。B組患者平均年齡（47.9±14.8）歲，其中男98例，女102例，初治患者137例，復治患者63例。C組患者平均年齡（55.6±12.4）歲，其中男105例，女95例，初治患者137例，復治患者63例。

2.2 3組患者Hp根除率的比較

A組：初治患者141例，除菌治療成功132例，有效率93.6%；復治患者59例，除菌治療成功40例，有效率67.8%。B組：初治患者137例，除菌治療成功125例，有效率91.2%；復治患者63例，除菌治療成功56例，有效率88.9%。C組：初治患者137例，除菌治療成功129例，有效率94.2%；復治患者63例，除菌治療成功41例，有效率65.1%。初治患者合計415例，除菌治療成功386例，有效率93.0%。復治患者合計185例，除菌治療成功137例，有效率74.1%。3組初治患者比較，除菌率無統計學差異（χ2=1.02，P=0.601）；3組復治患者比較，除菌率有統計學差異（χ2=11.06，P=0.004）。

2.3 3組患者不良反應發生情況的比較

所有患者均未發生嚴重不良反應。3組患者治療過程中均有不同程度的不良反應發生，主要為便秘、腹瀉、味覺異常（口苦、口腔異味）、腹脹、厭食、惡心。A、B、C組分別有131、113、92例患者有輕度不良反應，發生率分別為65.5%、56.5%、46.0%，3組比較，不良反應的發生率有統計學差異（χ2=15.46，P＜0.01）。各組患者發生的不良反應均較輕，未予特殊處理，癥狀于服藥期間或治療結束停藥后自行緩解或消失。

3 討論

Hp通過破壞胃黏膜屏障、促進胃酸分泌等多種途徑導致胃黏膜損害。目前學術界一致性共識是根除Hp感染是防治胃黏膜損害、預防胃癌發生的一個重要環節［1］。PPI聯合抗生素是臨床最常用的根除Hp感染的基本方案，但具體的組合和給藥方式取決于臨床醫生的自主選擇。如何即能高效除菌又無嚴重不良反應是臨床醫師非常關注的問題。

本研究采用的PPI是雷貝拉唑，選擇的依據是與其他PPI相比，雷貝拉唑起效迅速、作用強、作用持久、療效穩定［2］，其強效抑酸及抗Hp感染作用得到許多臨床研究證實［3-4］?？股氐倪x擇沿用最經典和傳統的2種抗生素——阿莫西林與克拉霉素。A組（對照組）選擇的依據是我國《第四屆全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》推薦的含鉍劑四聯療法，B組和C組作為觀察組，分別改用益生菌和中藥，同步平行研究其除菌療效及不良反應。

臨床上鉍劑的使用可以提高除菌率，但不良反應如口腔氨味、舌苔和糞便呈灰黑色，導致患者依從性降低，鉍劑導致的肝腎損傷、皮膚風疹、皮炎等限制了鉍劑的應用。臨床上需要不良反應小且有較高Hp根除率的多種除菌方案供醫生選擇，這是近年來圍繞Hp治療的臨床研究的熱點問題。

益生菌是人體維持微生態平衡的重要因素，不僅能維持腸道內菌群的平衡，在改善消化道疾病的臨床癥狀及提高機體免疫力方面的作用尤為突出。有文獻［5］報道Hp并非絕對致病菌，可能是胃內菌群的一部分，且胃內存在拮抗Hp定植的正常菌群，上述研究結果使引入腸道微生態治療成為可能，為Hp根治提供了新的思路。本研究中益生菌組Hp根除率為91.2%，與A組比較無統計學差異，推斷益生菌對Hp胃黏膜的定植與生長進行了有效抑制有關。2周標準三聯除菌治療國內報道的除菌率在80%左右，本研究中加用益生菌后2周的除菌總有效率達91.2%，與標準的四聯除菌治療同樣有明顯的療效。值得注意的是，在復治患者中同樣取得了滿意的臨床療效。一項meta分析［6］結果顯示，加用益生菌與不加用益生菌的Hp根除治療中，益生菌組不良反應的發生率明顯降低，支持了本研究結論。通過糾正菌群失調根除Hp感染，挑戰了傳統的Hp治療理念，有關益生菌抑制Hp定植、穩定胃黏膜屏障、分泌黏蛋白、調節宿主免疫反應、平衡胃腸道正常菌群的理論研究正在被不斷的研究和證明中［7-8］，以菌制菌有望成為Hp感染治療的臨床新路徑。

中藥抑菌的藥物以清熱解毒類為多，黃連抑菌作用最強，其次是大黃、黃芩。蒲公英對胃黏膜有保護作用，同時白花蛇舌草、黃芪具有雙向免疫調節作用，能夠提高機體免疫能力、改善胃黏膜血液循環、增強細胞代謝、加速黏膜修復［9-10］。本研究發現，將含有上述藥物的中成藥胃得安膠囊聯合應用治療Hp感染，除菌率與與A組比較未見明顯差異，不良反應發生率卻明顯低于與A組，提示中西藥結合治療Hp有進一步研究的臨床價值。