抗甘氨酰tRNA合成酶抗體陽性的抗合成酶綜合征2例并文獻復習

朱雪梅 王占奎 劉愛維

1 病歷資料

患者，女，47歲，因“乏力7年，對稱性多關節腫痛2年，憋喘1年，加重3月”于2019-05-22入院。患者7年前無明顯誘因出現乏力，肩背片狀皮疹，外院查肌酸激酶（CK）大于6 000U/L，診斷為“皮肌炎”，服用“糖皮質激素”治療，病情穩定；2年前出現雙腕、雙肘、雙肩、雙膝、雙踝關節腫痛，自服激素治療后好轉；1年前間斷發熱，最高體溫39℃，伴咳嗽、咳痰、憋喘，乏力，CK 692U/L，C 反應蛋白（CRP）79.50mg/L，紅細胞沉降率（ESR）66mm/h，胸部 CT示：雙肺間質性改變，予抗生素、激素治療好轉后出院。3月前出現刺激性咳嗽，嚴重時語不成句，伴發熱，抗感染治療效果欠佳來診，查體：激素面容，雙肘關節伸面暗紅色斑疹，伴白色鱗屑，雙手雷諾現象，雙肺可聞及Velcro啰音，四肢肌力4～5級。輔助檢查：谷草轉氨酶（AST）40.5U/L，CK 1 466U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）57.76U/L，羥丁酸脫氫酶（HBDH）339U/L，CRP 32mg/L，ESR 53mm/h，B 型鈉尿肽（BNP）90pg/ml，鐵蛋白（SF）1 383.63ng/ml，血常規、余生化、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體、抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、補體、肺癌系列、凝血、病毒、真菌、支原體、降鈣素原等指標均未見異常。血氣分析：酸堿度（pH）7.43，氧分壓（pO2）66mmHg，二氧化碳分壓（pCO2）41mmHg。胸部CT示：雙肺內多發片絮狀及網格狀密度增高影。肺功能：中度限制性通氣功能障礙合并小氣道功能障礙，CO彌散量重度減低，FVC 62%，FEV1 61%，DLCO 26%。肌電圖提示肌源性損害。心臟彩超：肺動脈收縮壓24mmHg，LVEF 72%，微量心包積液。入院第6天肌炎抗體譜結果回示：抗 EJ抗體 IgG+++，抗 Ro-52抗體 IgG+++。診斷：抗合成酶綜合征（抗EJ抗體陽性），予醋酸潑尼松20mg/d和環孢素150mg/d治療，治療1周后患者憋喘緩解，CK 1 142U/L，pO271mmHg。

患者，男，52歲，因“發熱、皮疹、乏力2年”于2017-10入院。患者無明顯誘因出現發熱，最高體溫38℃，面部及前胸部及背部散在紅色斑疹，伴瘙癢灼熱感，乏力，肌無力、肌痛，無畏寒、寒戰，無流涕，無咳嗽、咳痰，無胸悶、憋喘，無活動后氣促，無口腔潰瘍及光過敏，既往體健，無用藥史。查體：面部、頸部V區、背部紅色斑疹，雙手近端指間關節、雙肘關節伸面斑丘疹，伴色素脫失，四肢近端肌力4級，四肢肌肉壓痛，肌張力可。心肺查體無明顯陽性體征。輔助檢查：ALT 56.90U/L，AST 157.20U/L，CK 4 902U/L，CK-MB 111.35U/L，HBDH 433U/L，LDH 614U/L，SF 827.69ng/ml，CRP 27.3mg/L，ESR 36mm/h，抗Ro-52抗體+++，抗SSA抗體+，血常規、余生化、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體、抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、補體、肺癌系列、凝血、病毒、真菌、支原體、降鈣素原等指標均未見異常。肌電圖提示肌源性損害（活動期）；心臟彩超未見異常；胸部CT示：雙肺紋理增多，雙肺可見磨玻璃影，以雙肺下葉為著。肺功能：肺通氣功能正常，CO彌散量輕度降低，FVC 130%，FEV1 118%，DLCO 73%。入院第6天肌炎抗體譜回示：抗EJ抗體+++。診斷為“抗合成酶綜合征（抗EJ抗體陽性）”，予甲強龍60mg/d和環磷酰胺每周0.4g治療，10天后復查ALT 51.60U/L，AST 48.10 U/L，LDH 314U/L，CK 1 281U/L，CK-MB 62.83U/L，SF 146.5ng/ml，出院規律服用醋酸潑尼松治療，期間穩定，1年后減至5mg維持。2年后再次出現面部、軀干部、雙側大腿后外側瘙癢伴紅色斑疹，伴瘙癢、燒灼感，乏力明顯，四肢肌力5級，無肌痛及肌肉壓痛，無明顯呼吸系統癥狀。CK 269U/L，LDH 247U/L，ESR 77mm/h，SF 465.79ng/ml，IgG 22.1g/L，CRP 7.75mg/L。皮膚病理：表皮未見明顯異常，真皮淺層水腫，血管擴張、充血，血管周圍較多淋巴細胞、單核細胞浸潤。予醋酸潑尼松5mg/d和硫唑嘌呤100mg/d繼續治療，10天后皮損消退，復查肌酸激酶183U/L。

2 討論

1991年Love等提出按照特異性抗體對多發性肌炎/皮肌炎進行分類，1992年Targoff首次將抗氨基酰 tRNA 合成酶（aminoacyl tRNA synthetase，ARS）抗體陽性，臨床以肌炎、間質性肺炎、關節炎、雷諾現象、發熱、技工手為特征的一類肌炎/皮肌炎命名為抗合成酶綜合征（antisynthetase syndrome，ASS）。基于國外近年來文獻報道，其年發病率約為0.6/10萬[1]，男女發病比例約為1∶2[2]，抗ARS抗體在PM/DM中的發生率為30%，目前已知的抗ARS抗體有11種，抗甘氨酰tRNA合成酶抗體（EJ）在PM/DM的發生率小于5%。抗EJ抗體在抗ARS抗體中的陽性率國內外報道有差異：2014年日本金沢大學一項165例抗ARS抗體陽性的PM/DM患者調查結果顯示：抗EJ抗體陽性者占抗ARS抗體陽性的23%，僅次于抗Jo-1抗體（36%）；趙娜等[3]報道60例ASS患者，抗Jo-1抗體陽性率為70%，抗PL-7抗體陽性率為11.7%，抗PL-12抗體陽性率8.3%，抗EJ、OJ抗體陽性率僅為5%。

雖然抗合成酶綜合征有著共同的臨床表現，但進一步的觀察發現，不同類型抗ARS抗體的臨床特征存在一定的差異，例如抗Jo-1/EJ/PL-7抗體臨床表現多與肌炎相關，被認為是肌炎相關性抗體，而抗KS/PL-12/OJ抗體被認為是非肌炎相關性抗體。本研究針對抗EJ抗體陽性患者臨床特征做一個概述。抗EJ抗體陽性患者與其它抗ARS抗體患者在發病年齡和性別上無差異。在臨床表現方面，80%以上抗EJ抗體陽性患者合并肺間質病變（ILD），表現大多呈慢性、隱匿性，但約有18%抗EJ抗體陽性患者臨床表現為無肌病性皮肌炎（CADM），這一部分人群可出現急性進展型的ILD，表現為1月內出現嚴重的低氧血癥和呼吸衰竭。肌無力的發生率較高（55%），在所有抗ARS抗體陽性患者中僅次于抗Jo-1（78%）、PL-7（76%）抗體陽性者。多關節炎、技工手、雷諾現象在抗EJ抗體陽性患者的發生率少于抗Jo-1、OJ、PL-7、PL-12抗體陽性患者。向陽疹、Gottron皮疹、Gottron征在抗EJ抗體陽性患者中常見，發生率與抗PL-7抗體陽性患者一致，并高于其它抗ARS抗體者。干燥癥狀在各抗ARS抗體的發生率報道不一，國外報道認為其在抗EJ抗體中陽性率高，國內報道多認為其在抗PL-12抗體中陽性率高。發熱癥狀與各抗ARS抗體的發生率無差異。抗EJ/抗PL-7抗體陽性患者的平均病程長于抗Jo-1/PL-12抗體陽性患者。抗EJ抗體還可出現在系統性硬化癥和重疊綜合征患者中[4～6]。Hamaguchi等[5]總結165例ASS患者臨床特征，其中抗EJ抗體陽性患者38例，表現為DM者37%，PM者13%，CADM者18%，僅有間質性肺病者26%，系統性硬皮病者3%，重疊綜合征者3%；38例患者中21例以ILD起病，6例（29%）在隨訪中出現肌炎；6例以肌炎起病，5例（83%）病程中出現ILD；11例肌炎和ILD同時發病。肌炎特異性抗體相對相互排斥，而肌炎相關抗體與肌炎特異性抗體共存[7]。Ro-52是最常見的與抗EJ抗體交叉存在的肌炎相關抗體，其次是SSA、SSB。抗EJ抗體陽性與抗Jo-1抗體陽性患者肌酶譜各項均值均較高，高于其他抗ARS抗體患者[4]。

上述2例患者均有肌無力、ILD、Gottron皮疹表現，血清肌酶譜、炎性指標升高，抗EJ、Ro-52抗體陽性，肌電圖提示肌源性損害，肺CT顯示肺間質纖維化，肺功能有彌散功能降低，治療為糖皮質激素聯合免疫抑制劑。第1例患者以肌炎為首發癥狀，病程中出現多關節炎和ILD，呼吸道癥狀明顯，反復發作，逐漸加重合并低氧血癥，予糖皮質激素和環孢素治療；第2例患者，肌炎和ILD同時出現，肌酶水平高，肌痛、肌無力嚴重，而且伴有罕見的皮膚血管炎表現，但無呼吸道癥狀，僅有影像學證據提示有肺受累，考慮到患者肌炎癥狀較重，皮膚血管炎反復發作，予糖皮質激素聯合硫唑嘌呤控制病情。總的來說，2例抗EJ抗體陽性的ASS患者病情輕，對糖皮質激素和免疫抑制劑反應良好，但容易復發，2例患者2～7年病程中復發2～4次，早期聯用免疫抑制劑可以減少復發次數。

綜上所述，抗EJ抗體與肌炎、間質性肺病相關，皮損以向陽疹、Gottron皮疹、Gottron征為主，可表現為CADM，合并RPILD的可能。ILD是影響預后的主要因素，臨床要引起重視，監測ILD的活動指標，包括鐵蛋白（serum ferritsn，SF）、涎液化糖鏈抗原（Krebs von den Lungen-6，KL-6）、肺表面活性物質蛋白（SP-D）水平，有預測ILD發生、判斷病情活動度、評估預后的作用，SF、KL-6、SP-D值與DLCO、FVC呈負相關，KL-6、SP-D還能鑒別肺部的細菌感染和間質性肺病，細菌感染時，兩者值正常。Gono等[8]研究SF＞500ng/ml時發生急性/亞急性肺間質病變的概率明顯增加，SF≥1 500ng/ml時患者生存率明顯下降，6 個月累積生存率僅為28.6%。Fathi等[9]回顧性分析30例PM/DM患者KL-6水平，結果表明KL-6為549U/ml時，診斷合并ILD的敏感性和特異性為83%、100%，中日友好醫院對DM/PM-ILD患者的血清標志物、肺功能、肺CT研究發現KL-6出現早于臨床癥狀、肺CT表現[10]。肺功能、肺部高分辨率CT、動脈血氣分析、6分鐘步行距離試驗能幫助評價肺的功能狀態，有助于及早調整治療方案。