迷走神經刺激治療孤獨癥譜系障礙的研究進展

孫艷秋， 羅鑫剛， 梁利平， 常燕群

孤獨癥譜系障礙(autistic spectrum disorders，ASD)是一種起病于童年早期由環境和遺傳因素共同作用引起的大腦廣泛發育障礙性疾病，具有社會互動、交流交往障礙，異常的重復刻板行為、興趣范圍狹窄及有限和受阻的日常生活活動的臨床特征，同時可伴有感知覺異常、睡眠障礙以及胃腸道問題等[1-2]。近年來神經生物學領域的研究表明神經元發育、可塑性、突觸連接功能、神經環路的異常參與了ASD發生的過程。由于ASD具體的發病原因及病理機制尚不清楚，至今還缺乏合理有效的治療方法。

迷走神經刺激(vagus nerve stimulation,VNS)以自主神經功能調節為核心，使外周神經至大腦網絡結構的連接成為可能，從而起到調節機體功能的作用。目前VNS已逐漸成為癲癇、癡呆、抑郁以及睡眠障礙等疾病的有效輔助治療方法，且有相關研究表明，ASD與癲癇、抑郁癥以及睡眠障礙等的發病機制可能有重疊，故VNS可能對這幾種疾病的共同途徑起到治療作用[3]。但VNS起到治療作用的具體機制尚不明確。近年VNS在合并癲癇或腦電圖示癲癇樣放電的ASD兒童身上有所應用，并起到了改善其臨床癥狀的治療作用[4-6]。故本文總結了近年來VNS改善ASD核心癥狀的相關研究及邏輯可行性，以期VNS可以成為改善ASD的臨床核心癥狀的有效治療方法。

1 迷走神經的組成及作用機制

迷走神經是混合神經，其傳入纖維可通過孤束核投射到下丘腦、杏仁核和前腦，并通過延髓網狀結構投射到其他皮質區域，是12對顱神經中分布最廣泛的一支，可影響包括腦在內的多個內臟器官的功能。通過刺激迷走神經主干或體表分支，增加其上行傳入沖動，彌散投射至孤束核、丘腦、下丘腦、大腦皮質等，從而起到調節大腦功能性活動的作用[7]。研究表明，迷走神經傳入纖維可以通過孤束核投射到下丘腦、杏仁核和前腦，并通過延髓網狀結構投射到其他皮質區域，起到調節大腦網絡結構的作用；VNS可以通過孤束核傳遞到藍斑，引起藍斑釋放去甲腎上腺素，從而間接刺激中縫背核釋放5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)；VNS也可通過孤束核間接的增加γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的釋放，從而降低谷氨酸的分泌，起到調節情緒及降低大腦邊緣葉異常放電的作用[8-9]。

2 迷走神經刺激療法的治療進展

VNS可直接和間接地通過慢性間歇性重復電刺激迷走神經可以調制皮質下和皮質的腦功能，現已被廣泛應用于難治性癲癇、抑郁癥、阿爾茨海默病、偏頭痛、多發性硬化癥、睡眠障礙和進食障礙等疾病的研究中。傳統的VNS需要手術，手術的難度較大，術后需長期攜帶儀器，有感染的風險，從而阻礙了它在更廣泛人群中的應用。而基于中醫耳穴療法的經皮電刺激迷走神經耳支的神經纖維，能夠起到相同的調控中樞神經系統的作用，且研究證實其可改善癲癇及抑郁癥等疾病的臨床癥狀[3,10]。實施經皮電刺激迷走神經無需手術，沒有術后感染的風險，且保持了傳統VNS刺激的治療效應，實現了以自主神經功能調節為核心，開拓了外周神經-腦網絡-機體功能整體調節的新原理，已在癲癇共患ASD、抑郁癥和睡眠障礙等的治療上取得了突破，將來有可能成為ASD的有效治療手段。

3 迷走神經刺激改善ASD兒童機體功能的進展

3.1 VNS可調節ASD兒童的社會交流交往功能 迷走神經是調節自主神經系統、社會情感功能和適應性行為的關鍵。社會交往過程的形成需要聽覺、發音器官，呼吸肌及面部表情等的參與，迷走神經可以通過其主干及其側支發出的迷走神經活動使這些器官協調運動，從而調節社會交往活動。功能神經影像學和神經化學研究表明，VNS可以激活調控社交和情緒相關腦區的迷走神經側支[11]。Chan等[12]研究發現ASD兒童表現出面部表情單一，語音語調及言語感知異常，呼名反應差等迷走神經低活動水平的特征，且能被通過增加迷走神經活動水平的療法所改善。Hull等[5]研究表明VNS刺激后的高迷走神經活動水平可以改善ASD兒童的社交技能，且可增加其與父母之間的互動反應和積極的社會情感效應。Giordano等[13]研究也發現VNS可以改善難治性癲癇合并ASD兒童的言語和認知功能。因此VNS很可能會成為一種新的ASD的治療方法，可以起到有效改善自閉癥患兒的核心癥狀的作用。

3.2 VNS可調節ASD兒童的大腦網絡結構 相關研究表明，大部分ASD兒童幼年早期的腦體積顯著大于正常同齡兒標準，這種腦體積的異常發育可能會破壞腦神經網絡連接，造成不同功能腦區之間的神經網絡連接不同步，導致低級腦區和高級腦區之間的功能失調，表現為ASD兒童過分關注事物的細節，無法將局部信息統合為一個整體，且ASD兒童右腦島前部和后部灰質體積的改變、胼胝體體積較小，進一步表明其腦功能連接存在異常，以致在行為學上表現為對低級腦區基本信息的保留甚至增強，難以執行語法、語義的加工和工作記憶的異常等現象[14]。Cheng等[15]研究證實，額葉、顳葉、頂葉皮質和皮質下結構(丘腦、杏仁核和海馬)之間的異常功能連接參與ASD兒童的社交功能障礙和重復刻板行為的發生。Frangos等[11]研究表明，VNS可以調節皮質和皮質下(特別是杏仁核和丘腦)功能，可以改善ASD兒童一些被干擾的腦功能。Fraschini等[16]在難治性癲癇患兒中發現VNS可以誘導出更加整合的大腦網絡連接和平衡的大腦拓撲結構，重新組織大腦的功能性連接，從而使大腦網狀結構發揮更加有效的作用。雖有研究證實VNS可以調節和改善ASD兒童的大腦功能連接狀態，但并未有研究證實VNS可以改善ASD兒童的重復刻板行為。

3.3 VNS可調節ASD兒童的免疫功能 神經系統在調節免疫和炎癥反應方面起著關鍵作用，尤其是通過迷走神經的信號傳導將身體炎癥狀態的信息傳遞給大腦皮層的網絡系統，從而起到調節免疫的作用。相關研究表明ASD兒童腦內存在小膠質細胞過度活化的現象，而小膠質細胞在中樞神經系統具有免疫監視和防御功能，表明中樞神經系統免疫功能失調及炎癥反應可能是其神經元發育及腦網絡功能異常連接的原因之一[17]。

研究證實，ASD兒童免疫系統功能的失調和改變可能會影響胚胎發生的一系列神經學過程，造成腦脊液和血液中促炎性細胞因子釋放的增加，且這些異常的免疫應答反應與ASD兒童表現出的社會交流、交往障礙具有相關性[18]。Huffman等[19]發現VNS可以減少脂多糖誘導腦損傷小鼠細胞因子腫瘤壞死因子α的整體水平，減輕腦組織炎癥，并逆轉小膠質細胞形態的改變，起到改善認知反應的作用。Lerman等[20]研究表明，VNS可下調白細胞介素-1β、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子、趨化因子、巨噬細胞炎癥蛋白巨噬細胞炎癥蛋白、單核細胞趨化蛋白-1的釋放，從而改善全身的炎癥反應。但目前尚未見VNS在ASD兒童改善免疫功能及認知功能方面的相關研究，需要進一步的臨床及基礎實驗證實，但不失為探索ASD兒童新的治療方法開辟新的途徑。

3.4 VNS可改善ASD兒童的睡眠障礙 Richdale等[21]研究發現一系列的情緒和行為問題可以導致50%～80%的ASD兒童出現包括入睡和維持睡眠困難、睡眠相關呼吸問題、嗜睡、晝夜節律障礙、異態睡眠、睡眠相關運動障礙等睡眠問題，且這些問題長期存在。松果體分泌的褪黑素是一種胺類激素，可縮短入睡潛伏期和淺睡眠期，減少覺醒次數，改善睡眠質量。有研究表明ASD兒童血清褪黑素和夜間尿液中褪黑素代謝產物6-磺胺基褪黑素水平顯著低于正常兒童，而經過褪黑素治療后，其表現出來的睡眠覺醒周期不規律現象得到了明顯的緩解[22]。Wang[23]在動物實驗中也發現了VNS可引起褪黑素的潮式分泌增加，從而促進夜間睡眠的發生。另有研究表明VNS可增加癲癇共患ASD兒童的紡錘波和δ波數量，縮短入睡潛伏期，使2期睡眠時間延長，從而起到改善睡眠結構的作用[24]。分析其原因可能為VNS通過刺激迷走神經的主干及側支調控松果體分泌褪黑素，增加內源性褪黑素的水平，從而起到改善睡眠的作用。

4 VNS治療ASD的思考與展望

盡管VNS對ASD起到治療作用的機制尚未明確，但已有研究指出VNS可通過影響不同腦區的血流量、改變邊緣系統的物質代謝、調控中樞神經系統單胺類神經遞質的釋放等機制而達到治療的目的。總之，VNS作為ASD的一種新的治療方法，具有客觀的臨床應用前景，但目前相關的臨床研究十分有限，且僅限于共患病臨床癥狀的改善方面，而作用機制方面的研究尚缺乏。此外，選擇什么頻率的VNS刺激可以達到對ASD更好的治療作用及該頻率VNS是否會導致ASD兒童其他臨床問題的出現尚未見研究，這都為今后ASD的臨床治療提供了新的研究方向，以期VNS成為ASD新的治療手段。