靶向藥物在卵巢癌鉑類耐藥治療中的研究進展

鄭婉榕

（福建省龍巖市閩西職業技術學院 福建 龍巖 364000）

卵巢癌是婦科惡性腫瘤之一，其發病較為隱匿。有報道稱，約75%以上卵巢癌患者初診時已發展為晚期[1].盡管進行了腫瘤細胞減滅手術和以鉑類為主的化療，但大多數患者仍將經歷疾病復發后的進一步治療。通常復發性腫瘤表現出繼發性鉑類耐藥，導致化療抵抗[2]，進而影響患者的預后。近年來由于靶向制劑的毒性小，抗癌效果好，已成為國內外研究熱點。故本文根據國內外相關文獻報道，對卵巢癌鉑類耐藥機制及靶向藥物進行綜述。

1.鉑類耐藥產生的機制

鉑類藥物產生細胞毒性的主要原因是活化細胞，與DNA結合形成加合物，然后導致DNA鏈內和鏈間交聯，進而導致單鏈或雙鏈DNA斷裂，除非細胞能夠修復DNA，否則這種DNA損傷會導致細胞凋亡級聯激活和細胞死亡，另外鉑類藥物會引起線粒體損傷，可能與ATP酶活性降低及細胞死亡有關[3]。與鉑耐藥的相關機制有：①通過限制鉑類藥物與DNA結合形成加合物，使細胞對其攝取減少，導致鉑類藥物失效[4]。②加合物形成后癌細胞增強DNA修復功能。DNA修復機制主要有核苷酸切除修復(NER)、錯配修復(MMR)、同源重組(HR)、堿基切除修復(BER)和翻譯合成(translesionsynthesi)五大機制。近年來，大量證據表明，鉑類藥物對細胞的治療和毒性作用不僅是鉑類藥物與DNA形成加合物的結果，而且是與RNA和許多蛋白質形成共價加合物的結果。這些過程決定了鉑類藥物耐藥的分子機制及其毒性。

2.鉑類物耐藥卵巢癌靶向藥物治療

2.1 靶向藥物

2.1.1 貝伐單抗

血管生成是腫瘤生長或轉移的關鍵因素，血管內皮生長因子(VEGF)參與了腫瘤生長和轉移的過程，VEGF在卵巢癌患者的血清中大量存在，而且VEGF水平升高與預后不良有關[5，6]。貝伐單抗是一種人源化的單克隆抗體，干擾VEGF-A與其受體的結合。貝伐單抗聯合環磷酰胺在卵巢癌鉑類耐藥的Ⅱ期試驗中，70名患者中有24%的患者對治療有部分反應，中位無進展和總體生存期分別為7.2個月和16.9個月[7]。另一實驗中，Zhang等[8]人探討阿特唑利單抗聯合貝伐單抗是否具有協同作用，體外結果顯示兩藥能協同抑制順鉑耐藥卵巢癌細胞株A2780cis的增殖、遷移和侵襲，同時體內能協同抗腫瘤。這些結果提示順鉑耐藥復發性卵巢癌的新策略，但其機制值得進一步研究。

2.1.2 PARP抑制劑

多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是一種關鍵的DNA修復酶，PARP抑制劑通過影響PARP功能從而阻礙癌細胞DNA修復過程，促進腫瘤細胞發生凋亡。目前奧拉帕尼是研究最多的PARP抑制劑。2010年的一項多中心Ⅱ期臨床試驗研究，口服奧拉帕尼400mg 每日2次的劑量，BRCA1/2基因突變的鉑類耐藥組的客觀反應率高達38%[9]。已有多項研究表明PARP抑制劑在鉑類敏感復發和BRCA突變的卵巢癌中起重要作用，根據Kaufman[10]等人的研究，2014年奧拉帕尼被美國FDA批準用于治療BRCA基因突變的難治性晚期卵巢癌，但奧拉帕尼在鉑類耐藥復發和BRCA突變未知或無BRCA突變患者中的效果尚不明確。目前一項聯合奧拉帕尼和脂質體阿霉素對鉑類耐藥復發卵巢癌（無論BRCA突變狀態如何）的多中心Ⅱ期臨床試驗仍在開展[11]。根據一項新的Ⅱ期研究，對之前多線治療（3線以上）無效的卵巢癌患者，尼拉帕尼顯示出非常好潛在治療活性，有效率達68%[12]，該試驗還在進行中。另一項最新研究是從2016年4月15日～2018年9月4日，KonstantinoPoulo等[13]納入中位年齡在60歲的卵巢癌患者（無論BRCA基因是否發生突變）進行治療觀察，其中包括9名Ⅰ期卵巢癌患者和53名Ⅱ期卵巢癌患者，治療藥物采用尼拉帕尼聯合帕博利珠單抗，每日口服尼拉帕尼200毫克，每21天為一周期，在第1天靜脈注射帕博利珠單抗200毫克。中位隨訪時間為12.4個月，結果顯示在Ⅰ期和Ⅱ期綜合治療階段，疾病控制率為65%，包括3例(5%)完全緩解，8例(13%)部分緩解，28例(47%)病情穩定，20例(33%)病情進展。該研究顯示，對于治療方案有限的卵巢癌患者，無論對鉑類藥物是否耐藥或之前使用過貝伐單抗治療，尼拉帕尼聯合帕博利珠單抗顯示出良好的抗腫瘤活性。

2.1.3 阿帕替尼

阿帕替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地抑制VEGF-2受體，有效抑制腫瘤血管的形成，阻止腫瘤生長。Lan等人[14]從2016年8月10日～2017年11月9日，在中山大學癌癥中心(中國)納入了35名18～70歲的鉑耐藥卵巢癌患者。治療包括初始劑量為500毫克的阿帕替尼，每日一次，連續用藥，口服依托泊苷50毫克，每日一次，周期21天，1～14天。口服依托泊苷最多6個周期。治療一直持續到病情惡化、病人退出或不可接受的毒性反應。截止到2017年12月31日，20例(57%)患者停止治療，15名(43%)患者仍在接受治療。19例患者獲得客觀反應。然而最常見的不良反應為中性粒細胞減少。因此阿帕替尼聯合口服依托泊苷治療鉑耐藥或鉑耐藥卵巢癌具有良好的療效和可控制的毒副作用，值得在Ⅲ期臨床試驗中進一步研究。

2.1.4 其他

一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的索拉非尼聯合托泊替康治療鉑耐藥卵巢癌Ⅱ期臨床試驗顯示，與對照組相比，索拉非尼聯合托泊替康治療組無進展生存顯著改善（6.7個月vs4.4個月）[15]。有實驗表明AKT激酶抑制劑可恢復鉑耐藥腫瘤的藥物敏感性，Blagden等應用AKT激酶抑制劑Afuresertib聯合紫杉醇和卡鉑治療復發性鉑耐藥上皮性卵巢癌，結果表明無進展生存中位數可達7.1個月[16]。

3.小結

目前對鉑耐藥卵巢癌的有效治療通常產生較低的反應率，約為20%，這表明在治療上還可以有很大的改善空間。隨著治療技術不斷發展，靶向制劑的單藥或聯合療法的研究可能會給患有這種致命疾病的婦女帶來新的希望。