左心耳封堵術
——預防心房顫動血栓形成新手段

2019-01-05 06:11:23王濤趙燁惠杰

浙江醫學 2019年9期

關鍵詞：研究

王濤趙燁惠杰

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常之一，在人群中發病率為1%～2%，隨著年齡的增長，其發病率也在增高，80歲以后達到10%～17%[1]。AF不僅有誘發或加重心力衰竭等危險，而且可以形成血栓并引起其他部位血栓栓塞事件，其中以腦卒中最為常見、危害最大[2]。AF可致殘，甚至造成死亡，對患者的生活質量造成嚴重影響。抗凝治療是AF治療的核心，為了量化卒中風險，美國心臟病學會、美國心臟協會以及心律協會（ACC/AHA/HRS）推薦使用血栓栓塞危險評分（CHA2DS2-VASc）評估治療的潛在效益。目前預防AF血栓栓塞并發癥最常用的方法是口服抗凝藥，但因其具有出血風險、用藥禁忌、患者依從性差等弊端，通常不能完全達到房顫抗凝的預期效果。

左心耳（left atrial appendages，LAA）是在胚胎時期產生的，作為左心房的附屬結構，內壁中有較發達的梳狀肌和肌小樑，這種結構是LAA易形成血栓的原因之一。AF發作時，心臟節律不規則，LAA收縮功能異常，血流易于停滯在其中，這是LAA易形成血栓的又一原因。有研究稱，負荷過重的LAA中von Willebrand因子（簡稱vW因子）表達增多，因此血小板易黏附于此并且形成血栓[3]。隨著對左心房研究認識的加深，現已證實，在AF患者中，90%血栓栓子來自LAA[4]。因此左心耳封堵術（occlusion of the left atrial appendage，LAAO）可能成為AF患者防治血栓的另一種有效方法，特別是對于有長期口服抗凝禁忌的高血栓栓塞風險的非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）。

1 藥物抗凝治療及外科手術治療

目前常用的抗凝藥主要為以華法林為代表的傳統抗凝藥和以達比加群酯為代表的新型抗凝藥。華法林用于臨床抗凝具有悠久歷史，其作用在臨床長期實踐中已得到肯定。因其受飲食變化、肝功能情況、其他藥物相互作用等各種因素影響，需長期監測國際標準化比值（INR）以調整藥物用量，導致患者的依從性較差，加之藥效受外界因素影響，可能出現出血風險，使得華法林的臨床應用受到廣泛限制。一些新型口服抗凝藥如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的出現，有效解決了華法林需定期檢測、受外界因素影響等弊端，但因迄今關于新型口服抗凝劑的臨床應用研究證據主要來源于NVAF患者,其在瓣膜性房顫患者中的應用價值尚有待探討。對于腎功能不全的患者來說,服用新型口服抗凝藥需要進行劑量的調整。2015年中國房顫指南中指出，內生肌酐清除率＜0.25ml/s的房顫患者不推薦使用新型口服抗凝藥[5]。這些弊端對新型口服抗凝藥的普及帶來一定程度的限制。

目前外科手術切除LAA創傷大、風險大、并發癥多，并且研究樣本量不足、長期預后評估欠缺，因此對于外科手術治療褒貶不一，不易推廣。

2 經皮LAAO

LAAO的出現，既避免了口服抗凝藥出血風險和依從性差等問題，又規避了外科手術中的創傷和高風險，成為目前AF抗栓治療的另一種有效方法。該術式是通過導管將手術裝置傳送至LAA，在LAA內膜處將其封閉。Bartus等[6]第一次報道了以器械植入對LAA行封堵術的成功率高達96%，術后1年復查心超，98%的患者術后LAA完全閉塞。目前在市場上的封堵器主要有3種：Watchman、Amplatzer Cardiac Plug（ACP）、Lambre，其中Watchman的臨床證據充足[7]。

2.1 Watchman封堵器 Watchman封堵器是用鎳鈦合金制成的籠狀結構，其特性為具有自膨性，血流可進出心房面覆蓋的聚四氟乙烯多孔滲透膜。2005年，美國Mayo醫學聯合59個研究中心共同進行一項就LAAO安全性和有效性調查，即PROTECT-AF研究[8]。該研究從美國和歐洲地區選取了707例NVAF患者，并將這707例患者以2∶1的比例隨機分成兩組，即Watchman組463例，華法林組244例，從而對比植入Watchman封堵器和服用華法林的安全性及有效性。該研究追蹤隨訪16個月并作出結論：在降低心血管相關死亡、腦卒中發生的情況和體循環血栓栓塞事件方面，Watchman植入組和口服華法林組差異無統計學意義，但Watchman植入組出血性腦卒中顯著減少。在PROTECT-AF后續注冊研究中，選取了460例AF患者，該項研究報告顯示，與PROTECT-AF早期研究相比，患者術后7d發生不良事件的比例由之前的8.7%減少至4.1%，證明了隨著手術醫師在長期操作中經驗的逐漸累積，Watchman封堵器應用的安全性有了顯著提高。PROTECT-AF研究結果證明了Watchman封堵器的植入對于AF患者抗栓治療是安全有效的。2011年，Reddy等[9]通過選取800例NVAF患者進行了一項具有前瞻性和隨機性的臨床研究，該研究報道稱LAAO明顯優于華法林抗凝治療。同樣，由41家美國醫療中心參與的Prevail研究[10]，也是一項具有前瞻性和隨機性的臨床研究，該研究共選取407例AF患者，研究報道顯示：Watchman手術總體成功率高達95.1%，與先前的PROTECT-AF研究相比，圍術期的安全性也有明顯提高，術后7d發生不良事件的概率為4.4%。國內對于Watchman封堵器也有所研究，張勇華等[11]和劉錚等[12]的研究結果均顯示，NVAF患者行LAAO成功率高，圍術期及近期隨訪結果良好。唐愷等[13]的研究納入了68例腦卒中風險高危的陣發性AF患者，所有患者均接受LAAO+射頻消融術（radiofrequency catheter ablation，RFCA），結果顯示對于腦卒中風險高危的AF患者，同時行RFCA及LAAO安全有效。

在上述的PROTECT-AF研究中，納入的所有患者都沒有華法林口服禁忌證，以Watchman封堵器行LAAO的患者于術后都要規律服用華法林7周左右，而對口服華法林有禁忌證并有血栓栓塞高風險的AF患者，行LAA封堵術是否安全？ASAP試驗選取了125例有口服華法林禁忌證并有血栓栓塞高風險的AF患者，術后規律服用180d氯吡格雷，并終身服用阿司匹林[14]。研究得出結論：有華法林禁忌的AF患者行LAAO是可行的，因此LAAO可以作為有華法林治療禁忌證患者的替代治療。

2.2 ACP封堵器 ACP封堵器是用鎳鈦合金制成的封堵器，其外形為雙碟樣，具有自膨性。ACP封堵器具備歐洲注冊研究的臨床證據的支持[15]。2011年報道歐洲一項研究選取143例AF患者行ACP封堵器植入，植入成功137例，占96%[16]。該137例中有10例發生各種并發癥，包括植入性器械栓塞、短暫心肌缺血、缺血性腦卒中、心包積液等。余127例術后1年復查經食管心臟超聲顯示封堵器在LAA植入部位無移位，表面未形成血栓，LAA呈完全封閉狀態，對各血管及瓣膜無影響。與此相同，歐洲就ACP投放市場后進行的調查，結果顯示手術成功率為96.5%[17]。2012年，Lam等[18]對 ACP封堵器了進行調查研究，從澳大利亞和中國香港的醫學中心挑選了20例有口服華法林禁忌及血栓栓塞風險的AF患者行ACP植入術，結果顯示：手術成功19例，另1例因手術經導管操作形成血栓而放棄手術。19例成功患者中有1例發生冠狀動脈空氣栓塞，1例在行經食管超聲檢查時損傷食管黏膜。術后追蹤隨訪1個月時，經食管超聲復查所有患者LAA封堵完全，無移位，無手術導管等器械引起的相關血栓形成。平均隨訪12個月余，未發生腦卒中事件及死亡事件。迄今最大一項ACP封堵LAA安全性及臨床療效注冊研究入選多個醫療中心1 047例患者，封堵成功率為97%，圍術期主要不良事件（含7d內體循環栓塞、死亡、缺血性腦卒中及需要特殊干預的操作或器械相關并發癥）發生率為5%，其中病死率為0.8%，心臟壓塞1.2%，裝置栓塞0.1%，腦卒中0.9%；平均隨訪13個月，體循環栓塞發生率為2.3%，行封堵術后，患者血栓栓塞事件預計下降59%～77%[19]。上述研究初步證明，使用APC封堵器封堵患者LAA相對安全有效。

2.3 Lambre封堵器 Lambre封堵器是我國首個自主研發的封堵器。由我國武漢大學人民醫院牽頭并聯合內地多家大型醫院、中國香港地區醫院，以及越南、印度尼西亞等地數家醫院進行的一項多中心注冊研究（Lambre左心耳封堵系統的安全性和有效性）共入選了154例NVAF患者，結果顯示，手術成功率為100%，且所有患者均達到了有效性終點；術后7d內出現輕微心包積液1例、氣體栓塞2例，未發生腦卒中和封堵器相關的血栓栓塞，也未發生主要出血事件[20]。自2013年開始，國外學者進行了一項關于Lambre封堵器（封堵的安全性和有效性）前瞻性的多中心歐盟注冊研究，目前已入組61例NVAF患者，并完成了6個月的隨訪，但結果尚未公布[21]。

3 LAAO近期主要研究

2013年10月的EWOLUTION研究納入了1 025例AF患者，所有患者均植入Watchman封堵器預防腦卒中，2017年5月公布隨訪結果顯示，與雙抗血小板組、維生素K拮抗劑組、新型口服抗凝藥（novel oral antiCoagulants,NOACs）組相比較，LAAO組腦卒中率、出血風險率低[22]。Seidel等[23]的研究發現基于RFCA的LAAO安全可行，能有效預防腦卒中，且出血風險與口服抗凝藥無關。

4 LAAO存在的爭議

相比較傳統抗凝藥物，雖然LAAO顯示出較多優越性，但是依舊存在一些爭議。

LAA作為一個內分泌器官，分泌1/3的心房利鈉肽[24]。封堵后是否會影響內分泌功能，目前還不明確。有研究表明LAA對心輸出量有一定作用[25]，封堵后是否會增加心力衰竭的發生目前尚不明確；研究表明，90%的AF患者栓子來源于LAA，仍有部分血栓來自于心房腔內其他部位，因此理論上僅封堵LAA并不足以全面預防血栓栓塞事件的發生。

LAA封堵的理想效果是完全封堵，而PROTECT-AF研究表明封堵術后約1/3的患者存在不同程度的LAA滲漏現象[26]，是否增加血栓形成仍需更多研究來證實。

目前臨床研究中，與LAAO作比較的藥物治療均為華法林，而各項研究證明新型口服抗凝藥優于華法林。非直接對比發現，可能LAAO并不能達到優于新型口服抗凝藥物的效果[27]。由于LAAO尚屬新興技術，操作相對復雜，技術要求高，需穿刺心房間隔及行全麻術，因此也限制了全面推廣。對于封堵器內血栓問題，Kaneko等[28]的研究納入了78例植入Watchman封堵器的AF患者，植入成功率100%，其中5例出現了封堵器血栓，經過分析發現，CHA2DS2-VASc評分和植入深度是產生封堵器內血栓的危險因素。故雖然LAAO可以有效預防腦卒中，但是封堵器內血栓問題仍需解決。

5 展望