寒熱辨證的類風濕關節(jié)炎研究進展

陳光耀 ，李 杰 ，何春曉 ，賀文生 ，鄢澤然 ，徐 愿 ，陶慶文 ?

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.深圳平樂骨傷科醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，廣東深圳 518000；3.中日友好醫(yī)院 中醫(yī)風濕病科，北京 100029）

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以累及周圍關節(jié)為主的自身免疫疾病，其發(fā)病呈全球性分布，具有高發(fā)病率、高致殘率的特點。RA的主要危害是慢性滑膜炎癥造成軟骨及軟骨下骨的損傷進而導致關節(jié)破壞，未經(jīng)控制的RA常導致關節(jié)畸形[1]。RA屬于祖國醫(yī)學“痹證”、“尪痹”范疇，目前關于RA中醫(yī)證候特點的研究日益增多，包括證候流行病學調(diào)查研究、RA中醫(yī)證候辨證分型特點、證候分型與現(xiàn)代醫(yī)學客觀性指標關系分析、甚至還有證候基因?qū)用娴难芯俊Ｄ壳皩W者們普遍認為RA不同證型的治療效果和結局不同，判別不同證型，進而選擇合適的藥物進行“精準治療”至為重要。基于寒熱為綱的中醫(yī)辨證論治在RA中的研究中取的了一定進展，寒熱既反映病證的基本性質(zhì)，又是鑒別疾病屬性的兩個綱領，對于治療方案的選擇有重大指導意義。本文通過對RA寒熱證候的相關研究進行文獻綜述，從寒熱致病的傾向性、臨床癥狀、客觀指標、對治療的反應性以及生物學基礎著手，探究RA寒熱證候的差異性，旨在使得RA中醫(yī)證型的判別有據(jù)可依，增加中醫(yī)辨證的可操作性，為中醫(yī)證候的現(xiàn)代化研究提供新方向。

1 寒熱辨證思想在RA中的應用

RA屬于中醫(yī)學“痹證”范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便指出:正氣不足，感受外邪，使肌肉、關節(jié)、經(jīng)絡痹阻而成痹證。基于內(nèi)經(jīng)正虛感邪理論，RA發(fā)病在感受外邪過程中，寒熱之邪尤為重要。在古代文獻的論述中，常有寒邪與熱邪至痹癥的論述，如“寒氣勝者為痛痹”、“血氣皆少，感于寒濕，則善痹骨痛”；“經(jīng)熱則痹，絡熱則痿。初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡”；“濕熱流注，四肢痹痛”。

近代醫(yī)家從經(jīng)典出發(fā)對痹證的病因病機不斷深入探討并結合自身臨床經(jīng)驗對RA進行辨證分型，條目眾多，RA中醫(yī)辨證分型缺乏統(tǒng)一的證候標準，但從“寒熱為綱”辯治思想逐漸得到學術界認可。如焦樹德教授將其分為寒熱兩端，寒即為腎虛寒盛證，按熱邪程度分為腎虛標熱輕證、腎虛標熱重證、濕熱傷腎證[2]。郭會卿教授對RA進行分期分型辨治，初期為濕熱痹阻證，中期為寒濕痹阻證，后期為脾胃虛寒證，晚期為肝腎虧虛證[3]。李濟仁教授根據(jù)“寒熱理論”辯治痹病，主張先從寒熱著手，而后再分為寒痹偏風型、偏濕型、單純寒型，熱痹偏風型、偏濕型、單純熱型[4]。RA的中醫(yī)辨證中風、寒、濕、熱、瘀、虛等證候特點均具有重要意義，但通過中醫(yī)證候聚類分析或基于文獻分析發(fā)現(xiàn)RA的證候分布以濕熱痹阻和寒濕痹阻者最為常見，肝腎虧虛證和痰瘀痹阻證多處于病程中晚期[5]。在RA中醫(yī)證候的現(xiàn)代研究中多將其分為寒證（寒濕痹阻證）和熱證（濕熱痹阻證）進行辨證論治，觀察寒和熱之間的證候特點，說明按照寒熱為綱進行分類不僅有中醫(yī)獨特的理論基礎，還具有科學性、客觀性。

2 RA寒熱證候的臨床特征

RA寒熱證候與季節(jié)、氣候、地區(qū)、體質(zhì)有關。人與自然界是一個有機的整體，《醫(yī)學源流論》指出“人稟天地之氣以生，故其氣隨地不同。西北之，氣深而厚，凡受風寒，難于透出，宜用疏通重劑；東南之人，氣浮而薄，凡遇風寒，易于疏泄，宜用疏通輕劑”。遼寧地區(qū)地處東北，為天地陽氣閉藏之處，地勢高，氣候寒冷，故易感風寒，痹證以寒濕痹阻證最多見[6]。南方地區(qū)陽氣旺盛，地勢低下，水多土地松軟，濕熱之氣并重，常有霧露聚集，故其氣候炎熱潮濕，以濕熱痹阻證多見[7]。新疆地處西北，天地之氣收斂沉降，氣候干燥寒冷而多風，故痹證以風寒痹阻證居多[8]。在RA患者中不同的體質(zhì)其寒熱證候的表現(xiàn)也不相同，陰虛質(zhì)患者主要以濕熱痹阻、肝腎不足證型為主，在陽虛質(zhì)患者中則以寒濕痹阻、肝腎不足證為主[9]。從“三五體質(zhì)”學說出發(fā)，RA患者風濕熱痹證出生時運氣多為“風火”和“燥熱”體質(zhì)，而風寒濕痹阻出生時運氣多為“寒濕”體質(zhì)，且少陽相火在風濕熱痹出現(xiàn)的頻次高于風寒濕痹[10]。RA寒熱證候的臨床表現(xiàn)不同，寒熱較為突出的反映了疾病中機體的陰陽的偏盛偏衰，病邪性質(zhì)的屬陰屬陽。熱為陽邪，陽主躁動而向上，正邪相爭，病證反應較為劇烈，而寒為陰邪，陰性靜謐而向下。故RA熱證關節(jié)腫痛而熱較為突出，多伴有口渴、汗出、煩悶不安，小便黃等；寒證關節(jié)冷痛沉重，腫而不熱，具有遇寒加重，得溫則減的特點。

3 RA寒熱證候與客觀指標的關系

RA的中醫(yī)辨證論治帶有一定主觀性，缺乏客觀指標和定量標準，近年來有關RA證候和疾病客觀指標關系的研究越來越多，多集中于證候與炎癥指標、影像學表現(xiàn)等關系的探討，為RA的中醫(yī)證候研究提供了很好的指導。許多研究均證實，RA熱證的28關節(jié)疾病活動性評分、紅細胞沉降率、C反應蛋白等炎癥指標高于寒證，說明RA熱證的疾病活動性高，炎癥反應更為劇烈，因此關節(jié)腫熱更加顯著[11]。RA熱證中血小板、白細胞、球蛋白、纖維蛋白原等指標均高于寒證組，血紅蛋白和白蛋白低于寒證組[12～14]。RA寒熱證候不同，其遠期關節(jié)骨破壞程度可能不同，RA熱證患者血清中維生素D水平低于RA寒證患者，對于RA熱證患者治療上應重視補腎壯骨[15]。骨骼肌肉超聲被認為是中醫(yī)望診的延伸，RA熱證超聲下腕關節(jié)滑膜增厚和關節(jié)腔積液較寒證明顯，且多普勒血流信號分級在寒熱證候之間差異性顯著[16]。

4 RA寒熱證候?qū)χ委煹膽?/h2>

中醫(yī)學強調(diào)辨證論治，現(xiàn)代醫(yī)學提倡“精準醫(yī)療”，二者都突出了個體化的重要性。RA的不用證型對于治療方案的選擇以及對治療的應答也存在差異。采用甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺吡啶治療RA時寒證組在1年的改善率為51.67%，2年后為88.52%，顯著高于熱證組的29.09%和57.4%[17]；治療方案選擇甲氨蝶呤或者來氟米特時，從28關節(jié)疾病活動性評分有效應答率及 ACR20、ACR50、ACR70改善率來看，熱證療效優(yōu)于寒證組[18，19]；應用雷公藤聯(lián)合非甾體類抗炎藥治療RA時，類風濕因子的改善情況寒證優(yōu)于熱證[20]。

5 RA寒熱證候的生物學基礎

醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，RA寒熱證候基因表達存在差異性，RA熱證患者外周血Th17細胞的表達率以及CD4+/CD8+高于寒證患者[21，22]。在RA寒熱證候的基因研究中，有7個基因在寒證中是顯著表達，值得注意的是RF陽性與陰性患者的寒熱證候的上調(diào)基因與下調(diào)基因各不相同[23，24]。采用血漿代謝組學方法也發(fā)現(xiàn)熱證患者活化細胞凋亡的caspase8被激活，而寒證RA患者的細胞凋亡通過核轉(zhuǎn)錄因子E2相關因子2途徑被抑制[25]。RA患者膝關節(jié)液成分表現(xiàn)能準確區(qū)分RA濕熱阻絡證和寒濕阻絡證患者[26]。通過代謝組學方法研究表明，RA熱證患者血漿中的膠原分解多于寒證，而RA寒證蛋白質(zhì)合成大于蛋白質(zhì)分解，RA寒熱證候不僅與健康人群在氨基酸、碳水化合、脂代謝方面有顯著差異，并且RA寒證存在更多的膠原蛋白的代謝紊亂、糖酵解和有氧氧化的減低、能量利用率的增加[27，28]。這些研究說明基于中醫(yī)學理論基礎的寒熱辨證，從外在癥狀、體征等宏觀表現(xiàn)到內(nèi)在細胞、分子、基因等微觀層面均存在差異性，從RA寒熱辨證研究著手，為中醫(yī)證候?qū)W客觀性的研究提供了方向。

綜上所述，中醫(yī)強調(diào)辨證論治、依證施治、病證結合，但是辨證存在一定的主觀性，缺乏客觀、規(guī)范的量化標準。隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術的推廣和應用，為中醫(yī)證候?qū)W的發(fā)展提供了良好的條件。RA的辨證雖然條目眾多，但寒熱辨證得到了眾多學者的認可，關于寒熱證候的分析研究也如雨后春筍般涌現(xiàn)，有助于為RA患者確定不同的治療方案，提高RA治療應答的有效性，改善RA患者遠期生活質(zhì)量，此外探究寒熱證候的客觀基礎，可以為RA中醫(yī)辨證的規(guī)范化、合理性提供一些參考。