免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致免疫相關(guān)性肺炎的診治進(jìn)展

周 蓉，李丹葉，楊 萌，林江濤

（中日友好醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科一部，北京 100029）

免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療后第四類(lèi)惡性腫瘤治療手段，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑（check-point inhibitor，CPIs）是近年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域取得的重大進(jìn)展，為晚期黑色素瘤、腎癌、非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤的患者帶來(lái)了福音[1]。目前腫瘤免疫治療僅在美國(guó)就有至少50種CPIs正在藥物研發(fā)中，有800多項(xiàng)有關(guān)腫瘤免疫治療的臨床研究正在進(jìn)行[2]。隨著該類(lèi)藥物應(yīng)用于臨床，其導(dǎo)致的副作用，如導(dǎo)致免疫相關(guān)性肺炎的病例時(shí)有報(bào)道，而該類(lèi)不良反應(yīng)有潛在致死性、增加患者的死亡率[3]，早期識(shí)別、及時(shí)治療對(duì)于患者有重要意義[4]。為提高臨床醫(yī)生對(duì)該類(lèi)藥物導(dǎo)致免疫相關(guān)性肺炎的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)特將其臨床特征、診斷及治療綜述如下。

1 CPIs概述

截至2018年12月我國(guó)已上市的CPIs有2種:帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武利尤單抗（nivolumab）。美國(guó)已上市的藥物除上述藥外還包括:atezolizumab、durvalumab、avelumab和ipilimumab。我國(guó)上市的2種藥物均為程序性細(xì)胞死亡因子1（programmed cell death1，PD-1）抑制劑，ipilimumab為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen4，CTLA-4）抑制劑，其余 3 種藥物均為程序性細(xì)胞死亡因子配體（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑[5]。

PD-1是主要表達(dá)于T細(xì)胞上的跨膜蛋白，是一種免疫檢查點(diǎn)蛋白，和PD-L1結(jié)合后促進(jìn)外周效應(yīng)T細(xì)胞耗竭，其生理作用是抑制持續(xù)的、過(guò)度的免疫反應(yīng)，防止機(jī)體遭受過(guò)度免疫反應(yīng)導(dǎo)致的損傷[6]。而惡性腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)PD-1、PD-L1分子的表達(dá)，促進(jìn)外周T細(xì)胞耗竭，這是腫瘤免疫逃逸的機(jī)制之一。CTLA-4是另一個(gè)目前研究比較多的免疫檢查點(diǎn)蛋白，其配體是CD80/CD86[7]。CPIs通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，激活效應(yīng)T細(xì)胞，從而發(fā)揮抗癌作用。但同時(shí)，過(guò)度激活的免疫系統(tǒng)可能導(dǎo)致多種免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（immune-related adverse events，IRAEs），包括肺炎、肝炎、垂體炎、甲狀腺炎等[8]。

2 CPIs導(dǎo)致的免疫相關(guān)性肺炎

2.1 臨床特征

一項(xiàng)納入了20個(gè)臨床研究、共4496例患者的Meta分析顯示，PD-1抑制劑單藥治療導(dǎo)致肺炎的發(fā)生率為2.7%，3級(jí)或以上肺炎的發(fā)生率為0.8%。發(fā)生率的高低與治療的瘤種有關(guān)，非小細(xì)胞肺癌中肺炎的發(fā)生率為4.1%，高于腎癌、黑色素瘤[9]。另外Kato等學(xué)者報(bào)道[10]，男性、吸煙、前期多線治療等，為免疫治療導(dǎo)致肺炎的高危因素，具有上述特點(diǎn)的患者免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率更高。雖然總的來(lái)說(shuō)CPIs導(dǎo)致肺損傷的發(fā)病率并不高，但考慮到腫瘤患者的龐大基數(shù)和CPIs越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，出現(xiàn)此類(lèi)副作用患者的絕對(duì)數(shù)量并不少，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。

從CPIs開(kāi)始治療到肺炎發(fā)生的時(shí)間各異，從2個(gè)月～24個(gè)月均有報(bào)道，中位時(shí)間約為3個(gè)月[11]。僅應(yīng)用1次CPIs就出現(xiàn)藥物相關(guān)性肺炎的病例也有報(bào)道[12]。

主要的臨床癥狀包括:呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）、胸痛（7%）[13]，可能出現(xiàn)低氧血癥并快速進(jìn)展為呼吸衰竭[14]。可見(jiàn)臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，所有經(jīng)CPIs治療的患者出現(xiàn)新發(fā)的呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重，都應(yīng)警惕CPIs導(dǎo)致肺損傷的可能性。

患者胸部CT可表現(xiàn)為實(shí)變影、磨玻璃影、小葉間隔增厚、支氣管血管束周?chē)?rùn)、小葉中央型結(jié)節(jié)、樹(shù)芽征等。上述表現(xiàn)可單獨(dú)或同時(shí)出現(xiàn)[11]。也有學(xué)者將其影像學(xué)表現(xiàn)總結(jié)為機(jī)化性肺炎（organizing pneumonia，OP）樣表現(xiàn)、非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）樣表現(xiàn)、過(guò)敏性肺炎（hypersensitivity pneumonia，HP）樣表現(xiàn)和急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）/急性呼吸窘迫綜合征（acuterespiratorydistress syndrome，ARDS）樣表現(xiàn)[15]。

2.2 細(xì)胞學(xué)和病理特征

CPIs導(dǎo)致的免疫相關(guān)性肺炎，其支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞分類(lèi)以淋巴細(xì)胞為主[16]，而肺部感染通常以中性粒細(xì)胞為主，可作為該病與肺部感染的鑒別點(diǎn)之一。病理學(xué)表現(xiàn)方面，有學(xué)者推測(cè)，藥物導(dǎo)致的免疫相關(guān)性肺炎的病理表現(xiàn)類(lèi)似于膠原血管病導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎[17]，但目前CPIs導(dǎo)致肺炎的病理研究較少。有個(gè)案報(bào)道其病理表現(xiàn)為機(jī)化性肺炎[18]、結(jié)節(jié)病樣表現(xiàn)（類(lèi)上皮樣肉芽腫等）及彌漫性肺泡損傷的[19]，但缺乏大樣本的研究，需要我們相關(guān)領(lǐng)域人員進(jìn)一步研究。

2.3 診斷

診斷依據(jù)包括[21]:①使用CPIs治療的用藥史；②咳嗽，呼吸困難，伴或不伴有發(fā)熱；③影像學(xué)表現(xiàn)為快速進(jìn)展的磨玻璃影、實(shí)變影等；④除外感染、腫瘤進(jìn)展、肺栓塞、心功能不全等；⑤抗菌藥物無(wú)效，激素有效，再次使用CPIs治療或停用激素可復(fù)發(fā)。需要注意的是，該病是一種除外性診斷，除外感染、腫瘤進(jìn)展是重中之重。

2.4 鑒別診斷

診斷免疫相關(guān)性肺炎應(yīng)注意與下列疾病鑒別:①肺部感染:CPIs導(dǎo)致的肺炎也可能出現(xiàn)發(fā)熱，但較少見(jiàn)，如果出現(xiàn)發(fā)熱首先應(yīng)警惕感染。CPIs導(dǎo)致肺炎的咳嗽以干咳為主，如果患者咳黃膿痰應(yīng)首先考慮感染。行支氣管鏡檢查，支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)、病原學(xué)檢查有助于鑒別。當(dāng)臨床難以鑒別時(shí)可行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[20]。②腫瘤病情進(jìn)展:包括肺部原發(fā)腫瘤進(jìn)展、腫瘤肺轉(zhuǎn)移、癌性淋巴管炎等。支氣管鏡檢查，支氣管肺泡灌洗液病理細(xì)胞學(xué)檢查、經(jīng)支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）有助于鑒別。③其他:可以同時(shí)表現(xiàn)為呼吸困難和肺部浸潤(rùn)影的疾病，例如心衰、肺栓塞合并出血性肺不張等，可根據(jù)具體臨床情況選擇超聲心動(dòng)圖、CT肺動(dòng)脈血管成像（CT pulmonary angiography，CTPA）等檢查協(xié)助鑒別。

2.5 病情嚴(yán)重程度分級(jí)

病情嚴(yán)重程度的分級(jí)主要基于臨床癥狀和胸部CT累及的范圍[22，23]。1級(jí):無(wú)癥狀，胸部CT提示病變局限于一個(gè)肺葉或者累及＜25%肺實(shí)質(zhì)。2級(jí):癥狀輕微，累及多于一個(gè)肺葉或累及25%～50%肺實(shí)質(zhì)。3級(jí):癥狀嚴(yán)重，需要住院，限制日常活動(dòng)，吸氧，累及＞50%肺實(shí)質(zhì)；4級(jí):危及生命的呼吸衰竭，需要?dú)夤懿骞堋Ｆ渲?級(jí)為輕度、2級(jí)為中度、3、4級(jí)為重度。

2.6 治療及病情監(jiān)測(cè)

根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇不同的臨床處置方式[22，23]。對(duì)于1級(jí)患者可暫不給予藥物治療，暫停CPIs，密切觀察病情。3～4周復(fù)查胸部CT、肺通氣功能、彌散功能。如果肺部病變吸收可繼續(xù)CPIs治療；如果無(wú)好轉(zhuǎn)，按2級(jí)處理。2級(jí)的患者處理上除了暫停CPIs，可予潑尼松1～2mg/kg/d，每周減量5～10mg，用藥總療程4～6周。應(yīng)考慮支氣管鏡檢查，行支氣管肺泡灌洗，可給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，監(jiān)測(cè)癥狀、體征、脈搏氧飽和度等。若臨床癥狀在48～72h無(wú)好轉(zhuǎn)，按照3級(jí)治療。對(duì)于3級(jí)及以上患者應(yīng)永久停用CPIs，建議完善支氣管肺泡灌洗、經(jīng)支氣管鏡肺活檢協(xié)助鑒別診斷。若難以除外感染，可予抗生素治療。不同指南建議的激素量有所不同，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）建議給予潑尼松 1～2mg/kg/d[22]，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）建議 2～4mg/kg/d，激素應(yīng)用療程 4～6 周[23]。如果糖皮質(zhì)激素治療48h后無(wú)改善，可考慮加用英夫利昔單抗或嗎替麥考酚酯或環(huán)磷酰胺，還可考慮應(yīng)用丙種球蛋白。

大部分患者接受激素治療后癥狀緩解，胸部滲出影吸收[16]，但有個(gè)別重癥、致死病例的報(bào)道[24，25]。

需要注意的是，上述激素推薦劑量不是僵化固定的，病情的處理需要個(gè)體化，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者年齡、肺臟基礎(chǔ)情況、患者免疫狀態(tài)（例如外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）等情況確定激素的用量及療程。應(yīng)用激素后應(yīng)注意警惕繼發(fā)感染、胃黏膜損傷、血糖升高等激素副作用，特別是應(yīng)用激素后患者處于免疫抑制狀態(tài)，可能出現(xiàn)重癥感染甚至危及生命，應(yīng)引起重視。

3 總結(jié)與展望

所有應(yīng)用CPIs的患者出現(xiàn)新發(fā)的呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重，都應(yīng)警惕該類(lèi)藥物導(dǎo)致免疫相關(guān)性肺炎的可能，應(yīng)及時(shí)完善胸部CT等檢查協(xié)助明確診斷。診斷應(yīng)注意除外感染、原發(fā)腫瘤病情進(jìn)展、心衰等。治療方面輕癥患者可停用CPIs觀察病情，中、重度患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑。CPIs導(dǎo)致肺炎的發(fā)病機(jī)制、預(yù)測(cè)免疫相關(guān)肺炎的生物學(xué)標(biāo)志物、該病病理表現(xiàn)等尚待進(jìn)一步研究。