試管嬰兒妊娠相關性爆發性1型糖尿病1例及文獻復習

許宋超 汪云

爆發性1型糖尿病（FT1DM）發病特點為起病急、血清胰酶升高、缺乏胰島相關自身抗體，屬于1型糖尿病的新型亞型[1]。懷孕期間或分娩后2周內出現的FT1DM被定義為妊娠相關性爆發性1型糖尿病（PF），與非妊娠相關性爆發性1型糖尿病（NPF）患者相比，PF患者表現為更嚴重的酸中毒和更高的血清淀粉酶，胎兒預后極差[2]。我院近期收治了1例孕晚期PF患者，結合其臨床特點、診治與轉歸，復習相關文獻。

1 臨床資料

患者，女，35歲，因“停經29周，口干2天，惡心、嘔吐1天”于2019年3月17日入住我院產科重癥監護室。2018年9月11日在外院行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）。在我院按期產檢，孕24+3周行口服葡萄糖耐量試驗正常。2019年3月15日出現口干、多飲、多尿，3月16日下午進食西瓜后出現惡心、嘔吐胃內容物1次，3月17日凌晨再次出現惡心、嘔吐，伴胸悶、氣急，自覺胎動顯著減少，未就診。3月17日上午至我院門診，B超提示宮內死胎，即刻末梢血糖高，遂收入院。否認既往糖尿病史，其母親有糖尿病史。查體：身高161cm，體重66.7kg，體溫35.6℃，脈搏85次/min，呼吸26次/min，血壓148/76mmHg，神志清，呼吸急促，呼氣有爛蘋果味，心肺聽診無異常，腹隆軟，全腹無壓痛及反跳痛，四肢末梢紫紺。專科情況：宮高27cm，腹 圍 98cm，胎 心 率 0次/分。查血氣：pH 6.923，PCO213.4mmHg，PO258mmHg，HCO-32.8mmol/L，乳酸2.91mmol/L。尿常規：尿糖+++，尿酮體+++。生化：淀粉酶 276U/L，即刻血糖 ＞34.69mmol/L，鉀6.78mmol/L，鈉 126.2mmol/L，氯 91.4mmol/L。胰腺B超、CT均正常。當時考慮糖尿病酮癥酸中毒，予以補液擴容、小劑量胰島素持續靜脈泵入降糖、維持酸堿及電解質平衡等處理，后行引產術，產后血糖波動大且不易調整，轉入我院內分泌科。查空腹C 肽 ＜0.01ng/ml，餐后 0.5h、1h、2h、3h C 肽分別為0.08ng/ml、0.1ng/ml、0.12ng/ml、0.11ng/ml。糖化血紅蛋白6.0%。胰島相關自身抗體（ICA、GAD-Ab、IAA、IA2-Ab）陰性。予以胰島素泵強化降糖治療，病情好轉出院，隨訪空腹及餐后C肽水平仍顯著降低，胰島功能無恢復，現長期使用胰島素泵治療。

2 討論

1型糖尿病以胰島β細胞破壞導致胰島素分泌缺乏為特征，可進一步區分為自身免疫性（1A型）和特發性（1B型）兩類。根據ADA和WHO的病因學分型，FT1DM極少存在自身免疫性抗體，歸類于1B型糖尿病。FT1DM 90%以上為成年起病，發病率男女相當，黃種人高于白種人，其中日本人發病率最高，占以酮癥起病的1型糖尿病的19.4%，其病因和發病機制尚無統一定論，臨床表明可能與遺傳、病毒感染、免疫、妊娠等有關[3]。本病例符合2012年日本糖尿病學會重新修訂的FT1DM的診斷標準[4]。符合以下三點：①高血糖癥狀出現后（首診尿液和/或血清酮體升高）迅速（約7d）發生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒；②首診血漿葡萄糖水平≥16.0mmol/L（≥288mg/dl），糖化血紅蛋白水平＜8.7%（NGSP值）；③尿C肽排泄＜10μg/d或空腹血清C肽水平＜0.3ng/ml（＜0.10nmol/L）和靜脈注射胰高血糖素后（或餐后）血清C肽水平＜0.5ng/ml（＜0.17nmol/L）。FT1DM的其他特點有：①胰島相關自身抗體通常陰性；②開始胰島素治療前的疾病持續時間為1～2周；③98%的患者血清胰酶水平升高；④70%的患者出現流感樣或胃腸道前驅癥狀；⑤可發生在妊娠期或分娩后；⑥有報道與人白細胞抗原HLA DRB1*04：05-DQB1*04：01 基因型相關。值得關注的是，本病例為采用輔助生殖技術受孕，而采用輔助生殖技術是發生妊娠期糖尿病的獨立危險因素之一[5]，此類患者是否較自然受孕者更易發生FT1DM，有待進一步研究。

病理學發現FT1DM的β細胞、α細胞均顯著減少[6]，高血糖和酮癥酸中毒迅速發生；胰腺外分泌組織有淋巴細胞浸潤，但沒有多形核白細胞大量浸潤、水腫或出血，解釋了患者胰酶升高但不存在急性胰腺炎[7]。

日本的一項全國性調查發現，14例妊娠期或分娩后2周出現的1型糖尿病患者中僅1例為1A型糖尿病，其余13例均為FT1DM，13～49歲女性FT1DM患者中，妊娠期占21%[3]，提示妊娠期或剛分娩后女性是FT1DM的高危人群，與妊娠期間免疫環境的顯著變化有關。妊娠相關性爆發性1型糖尿病（PF）易迅速發生酮癥或酮癥酸中毒（DKA），是產科的急危重癥，嚴重威脅母兒生命安全，影響妊娠結局。日本PF人群中胎兒死亡率達67%[2]。因此，如何加強預防并及時診斷、治療PF，是我們在臨床工作中需要關注的問題。

首先對于妊娠期女性，應重視規范的產前檢查，即使是既往血糖或糖耐量正常的孕婦，一旦出現流感樣或胃腸道前驅癥狀、“三多一少”等糖尿病癥狀、異常高血糖、尿糖或尿酮體陽性、胰酶升高等，需高度懷疑糖尿病并加強母兒監測，一旦高度懷疑或診斷為PF，必須立即開始治療。對于單純高血糖患者，可根據血糖情況皮下或靜脈使用胰島素、維持水電解質及酸堿平衡、保護胰腺功能，同時加強胎兒宮內情況監測；對于已發生DKA的患者，按照DKA搶救方案，予以補液、靜滴胰島素降糖、維持水電解質及酸堿平衡、對癥及支持治療，由于妊娠期母體心肺負荷的增加，需注意評估補液量和速度，由于妊娠期激素變化增強胰島素抵抗、胎盤產生胰島素酶破壞胰島素，較非妊娠患者需要更大劑量的胰島素降糖；若伴有意識障礙、休克等危重情況，需聯合重癥醫學科醫師共同進行呼吸循環功能支持。FT1DM患者胰島β細胞幾乎沒有分泌功能[3]，血糖控制難度大，胰島素治療一般需終身維持，可采用每日4次胰島素（速效或超短效胰島素聯合中長效胰島素）皮下注射，若經濟條件允許可使用胰島素泵強化降糖治療，以更好地控制血糖。其次對于胎兒，因母體酸中毒易引起胎兒酸中毒，母體脫水引起子宮胎盤的灌注不足[8]，死胎率高，若處于妊娠晚期或預計胎兒可存活，應及時行剖宮產終止妊娠，若孕周較小，需嚴密監測胎心、胎兒超聲，一旦發現死胎應及時引產。

總之，妊娠期或分娩后2周女性是FT1DM的高危人群，極易出現酮癥酸中毒，起病急、病情重、預后差，死胎率高，婦產科、急診科、內科醫師在臨床工作中要警惕這種特殊類型的糖尿病。孕產婦發病前可無糖尿病病史，常規檢查血糖、尿糖、OGTT均可正常，一旦出現流感樣或胃腸道前驅癥狀、“三多一少”等糖尿病癥狀、異常高血糖、尿糖或尿酮體陽性、胰酶升高，胎動減少、胎兒窘迫、先兆早產等情況，應早識別、早診斷、早治療，避免漏診和誤診，同時加強對孕產婦，特別是采用輔助生殖技術受孕者的宣傳教育，如有上述異常情況盡早就診，最大程度上保障母兒生命安全、改善妊娠結局。