7例嚴重藥品不良反應病例分析及藥學監護

張俊忠，郭首兵，李永兵

（河南省濮陽市人民醫院藥劑科，河南 濮陽 457000）

嚴重藥品不良反應（ADR）報告的數量與質量是衡量藥品不良反應監測的重要指標，對指導臨床用藥、防止藥害事件進一步擴大具有重要意義[1]。臨床藥師積極開展藥學監護，可減少藥品不良反應對患者的進一步損害，在臨床用藥安全方面發揮積極作用。本文通過分析醫院報到的7例嚴重ADR報告，探討藥學服務切入點，為醫務人員合理安全用藥提供指導。

1 老年患者嚴重ADR的藥學監護

大多數藥物通過腎臟排泄，藥物可能直接或間接的損害腎臟，尤其對老年患者。引起腎功能衰竭的藥物包括抗菌藥、造影劑、非甾體抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、抗腫瘤藥等，致急性腎衰前兩位臨床藥物是抗生素、造影劑[2]。例1，病例資料：患者女，83歲，因慢性腎功能衰竭伴肺部感染于2016年12月12日住院治療，規律血液透析，每周3次，無癲癇病史。2016年12月27日因肺部感染加重，應用亞胺培南西司他丁鈉（杭州默沙東制藥有限公司，批號：MO19083）抗感染治療，劑量為1 g（亞胺培南0.5 g，西司他丁0.5 g）溶于100 mL0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，q8 h，患者12月31日上午約9:20時（用藥第5天）在應用亞胺培南西司他丁過程中，突然出現四肢不自主抖動，牙關緊閉，雙眼上翻，癥狀持續5分鐘。臨床藥師分析：亞胺培南具有干擾γ-氨基丁酸的神經抑制作用，伴有腦外傷，腦卒中疾病，腎功能減退，合并其他類抗菌藥等因素時，宜導致癲癇發作[3]。上述表現可能是亞胺培南西司他丁鈉的神經系統的不良反應，立即停用亞胺培南西司他丁鈉，肌注苯巴比妥鈉0.1 g，密切觀察，約30分鐘后癥狀緩解。因此臨床使用碳青霉烯類抗菌藥時要特別注意，詳細詢問患者有無中樞神經系統疾病史和癲癇史，根據肌酐清除率，制訂個體化給藥方案。中樞神經系統疾病史和癲癇史患者必需使用時，推薦美羅培南并嚴密監測，該藥與神經系統γ-氨基丁酸受體親和力較亞胺培南低[4]。

2 兒童患者嚴重ADR的藥學監護

兒童生理病理狀況不同于成人，對臨床用藥安全性缺乏實驗數據，臨床藥師應加強兒童用藥不良反應的監護。例2，病例資料：患者男，年齡6個月，2014年1月19日因咳嗽、痰鳴伴氣喘1周，加重1天入院，給予美洛西林舒巴坦鈉（山西仟源制藥股份有限公司，批號：20131105）0.625g，bid，ivgtt，抗感染治療，1月20日，檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為23 U/L，血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）為35 U/L。1月29日患兒顏面部及軀干可見稍多紅色皮疹，醫師停用美洛西林舒巴坦，給予抗過敏治療，抗菌藥物調整為克林霉素（珠海億邦制藥股份有限公司，批號：13120204）0.08 g，bid，ivgtt，1月30日體溫不穩定，38℃左右，白細胞（WBC）4.54×109/L，中性細胞數2.9×109/L。2月7日，患兒肝功能異常：ALT為127 U/L，AST為63 U/L，白細胞（WBC）2.6×109/L，中性細胞數0.5×109/L。臨床藥師分析與藥學監護：對青霉素類過敏者，應用克林霉素時，應密切觀察用藥反應，尤其小兒長時間應用時，更應注意對骨髓抑制與肝功能異常癥狀；針對白細胞減少與肝功能異常及過敏反應，給予粒細胞刺激因子和復方甘草酸苷片治療。2月14日患兒粒細胞缺乏及肝功能異常好轉。

例3，病例資料：患者女，7歲，左肺下葉囊腫術后合并肺部感染，2015年5月16日給予注射用頭孢曲松（上海羅氏制藥有限公司，批號：SH6044）1 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈輸注，qd，5月24日患兒小便呈醬油色，伴腹痛，夜間嘔吐2次，鞏膜稍黃染。血常規：血紅蛋白（Hbg）56 g/L，紅細胞（RBC）2.1×1012/L，白細胞（WBC）15.6×109/L，嗜堿性粒細胞0.21%，單核細胞8.3%。肝功能：血清總膽紅素T-Bil 45.8 umol/L，血清直接膽紅素（D-Bil）10.0 umol/L，血清間接膽紅素（I-Bil）35.8 umol/L，血清ALT 38 U/L，血清AST 97U/L。直接抗人球蛋白試驗Ig陰性，直接抗人球蛋白試驗C3陽性，直接抗人球蛋白試驗Ig陽性。臨床藥師分析與藥學監護：頭孢曲松是屬于第三代頭孢菌素藥物，臨床應用廣泛，可能引起急性溶血性肝腎功能損害，頭孢曲松引起急性溶血的機理可能為Ⅱ型和Ⅲ型變態反應所致[5]。建議立即停用頭孢曲松，給予5%葡萄糖注射液100 mL+甲潑尼松龍琥珀酸鈉粉針120 mg靜脈滴注，bid。5月29日患者癥狀好轉。兒童使用抗菌藥時，更需觀察有無呼吸急促、尿色加深等癥狀，并及時檢查血、尿常規。一旦出現急性溶血性肝腎功能損害，應用大劑量甲潑尼龍的療效明顯。對一種頭孢類藥物發生過免疫性溶血性貧血的患者建議不再使用頭孢類藥物[6]。

3 慢病患者嚴重ADR的藥學監護

慢病患者需長期用藥，臨床應重視藥物不良反應的監護。例4，病例資料：患者男，18歲，因強直性脊柱炎，口服柳氮磺吡啶腸溶片（上海信誼天平藥業有限公司，批號：09140705）0.5 g，bid，po，一周遞增至每次1 g，bid；1月后出現發熱，血常規：中性粒細胞2.0×109/L。臨床藥師分析與藥學監護：柳氮磺吡啶使用時必須注意對造血系統的抑制作用，本藥可作為半抗原，在敏感者體內經免疫機制產生抗體，使粒細胞生成減少或破壞增多，從而造成粒細胞缺乏[7]。臨床給予重組人粒細胞集落刺激因子（300 μg，皮下注射，qd），并密切監測血象變化，待粒細胞上升到0.5×109/L以上可停用[8]。患者此時機體免疫力下降，如不及時監測，或用藥不當都有可能造成嚴重的后果[9]。臨床及時給予廣譜強效藥物（如比阿培南），加強感染控制，入院第8天，降鈣素原（PCT）7.25 ng/mL，胸部CT示：雙肺紋理增多，紊亂，雙肺支氣管炎。患者高熱，最高體溫達40℃，頸部疼痛，口腔及咽腔充血，感染控制不佳，藥師建議：加用去甲萬古霉素0.8 g+5%葡萄糖注射液250 mL（ivgtt，q12h），覆蓋耐藥的革蘭陽性菌；第13 d日患者體溫好轉，頸部淋巴結縮小，頸部疼痛減輕。白細胞和中性粒細胞計數分別為8.2×109/L和3.9×109/L，繼續抗感染治療，第15 d感染癥狀減輕出院。

例5，病例資料：患者女，64歲，乙肝肝硬化17年，腰痛1月，寒戰發熱1天，于2015年12月26日入院。2015年11月9日服用阿德福韋酯膠囊（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，批號：1508200101）10 mg，qd，po。12月28日血磷0.31 mmol/L。臨床醫師就低血磷原因及如何補磷問題，請臨床藥師會診。臨床藥師分析與藥學監護：阿德福韋主要通過腎小球濾過及腎小管分泌，以原型經腎臟排泄，具有潛在的腎毒性，呈劑量依賴性及時間依賴性。阿德福韋酯導致腎損傷的機制可能為抑制腎小管上皮細胞線粒體DNA合成，引起線粒體功能異常，腎小管上皮細胞變性、凋亡、壞死，最終導致近曲腎小管功能障礙[10]。臨床應用阿德福韋酯，應定期監測電解質、腎臟功能、尿常規及骨密度，一旦出現阿德福韋酯相關的腎損傷，應停用阿德福韋酯，并糾正電解質紊亂，以避免引起低血磷性骨軟化癥。同時建議給予腎損傷風險小的恩替卡韋抗乙肝病毒，給予復合磷酸氫鉀注射液（2 mL+5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注），口服鈣劑。2016年1月3日患者血磷0.65 mmol/L，低磷酸鹽血癥好轉。

4 高危藥品致嚴重ADR的藥學監護

在嚴重藥品不良反應中，高危藥品占一定比例，對患者造成嚴重傷害，因此臨床藥師應加強對使用高危藥品患者的監護。例6，病例資料：患者女，24歲，2014年3月17日10:30使用丙泊酚注射液（Corden Pharm S.P.A，批號：KF001）靜脈推注，推完后約3分鐘患者面部頸部皮膚發紅，接著前胸、腹部皮膚出現紅色丘疹，并融合在一起，心率120次/min，隨后降至55次/min，迅速給予地塞米松注射液（10 mg，靜脈推注），氯化鈉注射液（500 mL靜脈滴注），心率很快恢復正常，約10分鐘后皮疹逐漸減少，11:10皮疹基本已完全消失，病人無其他不適。臨床藥師分析與藥學監護：丙泊酚作為短效靜麻醉藥，過敏反應多發生用藥幾分鐘后，表現皮疹及心血管系統損害[11]，臨床加強用藥監護,出現明顯癥狀時，及時抗過敏、抗休克治療，保證患者生命安全。

例7，病例資料：患者男，64歲，2014年12月30日患者因風濕性關節，口服甲氨蝶呤片（上海信誼藥制藥有限公司，批號：036140202）7.5 mg，qd；2015年1月13日患者出現咽部疼痛，伴口腔潰瘍，雙踝外側及臀部皮膚潰爛；血常規示：白細胞（WBC）0.91×109/L，血小板計數:45×109/L,血紅蛋白（Hbg）87 g/L。臨床考慮甲氨蝶呤片的嚴重不良反應，停用該藥，給予亞葉酸鈣粉100 mg+氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，q6h，重組人粒細胞刺激因子300 μg，qd，皮下注射。1月14日血紅蛋白（Hbg） 88 g/L，紅細胞（RBC） 2.7×1012/L，白細胞（WBC）2.0×109/L，血小板計數 42×109/L。患者生命體癥好轉。臨床藥師分析與藥學監護：該患者醫囑口服甲氨蝶呤片7.5 mg，每周1次，患者不能正確執行醫囑，對甲氨蝶呤不良反應認識不足，增加用藥劑量導致嚴重不良反應。對高危藥品如甲氨蝶呤片，藥師應做好用藥交代，避免藥物過量使用，該類藥物導致MTX排泄延遲[12]，避免聯合用藥導致嚴重不良反應的發生。

5 結論

臨床藥師通過對特殊用藥人群與高危藥品及時藥學監護，同時利用信息化技術（如鐘燕等報道[13]對培美曲塞上市后安全信號通過數據挖掘方法檢測，臨床使用培美曲塞時及時識別心血管系統的不良反應），及時防范與救治嚴重不良反應；另外，不斷借鑒歐美等發達國家慢病管理系統，對慢病患者建立用藥檔案等；將會更有力防治嚴重ADR進一步損害，在臨床用藥安全方面發揮積極作用。