慢性髓系白血病急淋變繼而急髓變1例

楊肖肖，楊 巖，馬洪波

(吉林大學第一醫院腫瘤中心 血液科，吉林 長春130021)

慢性髓系白血病( CML)簡稱慢粒，在我國年發病率為0.39-0.99/10萬，在疾病終末期易進展為急性白血病。大多數為急性髓系白血病(AML)變，簡稱急髓變，只有少數為急淋(ALL)變或急單(AMOL)變，偶有巨核細胞及紅細胞等類型的急性變。慢性粒細胞白血病(CML)轉化為ALL，之后又轉化為AML的相關報道在國內外罕見。現將我科收治的1例CML轉化為ALL繼而又轉化為AML的病例報道如下。

1 病例資料

1.1 診療經過患者，女，60歲，“發現白細胞升高2個月，乏力伴間斷頭痛20余天”于2016年11月21日就診于我院。既往甲狀腺功能亢進病史1年，規律口服普萘洛爾，腦梗死病史1年，規律口服阿司匹林。入院查體：脾大，肋下甲乙線3 cm。入院時血常規，白細胞(WBC)134.64×109/L，紅細胞(RBC)3.01×1012/L，血紅蛋白(HGB)83 g/L，血小板(PLT)51×109/L ；骨穿，骨髓有核細胞增生明顯活躍，粒系增生減低，占5%，各階段粒細胞比例明顯減低，紅細胞系增生抑制，占2.5%，淋巴細胞比例異常增加，占88%，原、幼淋占71%，形態，病理細胞胞體大小不等，胞體小的淋巴細胞漿量少，染色質細致，凹凸不平感，胞體大的淋巴細胞胞漿漿量較豐富，部分可見嗜天青顆粒，染色質細致，核仁1-2個清楚，全片找到巨核細胞8個，血小板少見，POX染色，病理細胞100%陰性。血片分類，中、幼粒細胞占3%，淋巴細胞比例增多，占80%，原、幼淋占64%。分子生物學檢測，送檢標本中JAK2-V617F基因突變檢測為陽性，送檢標本32種融合基因篩查檢測結果為BCR-ABL(P210)陽性，定量檢測結果為133.7%，基因突變篩查送檢標本TP53基因突變為陽性； 染色體分析找到7個分裂相，均為異常核型，結論： 46XX，DEL(6q)，t(9:22)(q34:q11)，t(14:7)(q32:q11)，add(21q)[7]；流式細胞檢測：R5占56.17%，表達CD34、cTdT、CD19、CD22、cCD79a、CD81dim、CXCR4dim、HLA-DR、CD25，部分表達CD38、CD10、CD123、CD13dim，不表達CD117、CD58、CD7、CD56、CD33,、CD20、CD5、mKappa、mLambda、cIgM、cMPO、cCD3，為異常幼稚B淋巴細胞。診斷為“慢性粒細胞白血病急淋變”。

給予 VDLP-A 方案1療程，同時口服伊馬替尼(400 mg 1/日)，達到完全緩解(CR)之后，又給予甲氨蝶呤方案1療程、 MA 方案1療程、 VDCD 方案1療程、CAM 方案1療程，在前4個療程的化療過程中，均聯合口服伊馬替尼，劑量均為400 mg 1/日，間歇期均停用伊馬替尼，末次停用伊馬替尼的時間是2017年4月25日，期間復查骨穿均處于CR狀態。

2017年11月21日因“發熱”再次入院。查體，體溫37.7℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓115/78 mmHg，神志清楚，全身淺表淋巴結未觸及腫大；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，未聞及心臟雜音及額外心音，腹部平軟，未見胃腸型及蠕動波，無腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛及肌緊張， Murphy征陰性，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，未聞及腸鳴音，未聞及氣過水聲。輔助檢查：白細胞(WBC)8.75×109/L，紅細胞(RBC)2.63×1012/L， 血紅蛋白(HGB)81 g/L，血小板(PLT)387×109/L， 門冬氨酸氨基轉移酶37.5 U/L， BNP235 pg/ml。 尿液常規檢查，尿潛血(BLD)1+， 尿白細胞計數(WBC)5961.00/μl，尿白細胞(WBC)1073.0/HPF，腎功能、離子、甲功五項、心肌損傷標志物、D-二聚體、凝血常規未見明顯異常。復查骨穿涂片及流式細胞術：骨髓有核細胞增生明顯活躍，粒細胞系比例增加>95%，各階段粒細胞形態無明顯改變，紅細胞系增生減低，占7.5%；形態：有核紅細胞正常、成熟紅細胞大小不等，原始、早幼粒細胞比例增高，占39%，全片找到巨核細胞20個，小巨核、亞巨核細胞易見，血小板易見；血片分類：原始粒細胞占13%，可見中晚幼粒細胞，成熟紅細胞大小不等，血小板易見。骨髓涂片細胞學檢查：CML-ALL變治療間歇期，原始、早幼粒細胞占39%。流式細胞檢測：R5占有核細胞34.21%，主要表達CD34、CD117、CD33、CD13、CD123、HLA-DR、CD25，部分表達CD38，不表達CD20、CD10、CD19、CD5、CD2、CD7、CD14、CD64、CD15、CD4、CD16、cCD3、CD56、CD61、CD36、CXCR4、CD19、cCD79a、cMPO、CD11b、CD58，為異常髓系原始細胞。染色體分析：分析20個分裂相，均為異常核型。結論：46，XX，t(9;22)(q34;q11)，-17，add(21)(q22)，+mar[20]。ABL激酶區基因突變分析檢測結果為陰性。BCR-ABL融合基因定量分析：送檢標本中BCR-ABL(P210)融合基因陽性，定量檢測結果為140.17%。肺部多排CT平掃影像診斷：考慮支氣管炎，并雙肺散在炎變。腹部彩超、心電圖、心臟彩超未見明顯異常。

結合臨床及實驗室檢查，患者最終診斷為“慢性粒細胞白血病急淋變后急髓變”，距離上次化療結束4個月，停用伊馬替尼7個月。入院后給予【DA】方案化療1療程并聯合口服甲磺酸伊馬替尼治療(2017年12月7號至12月13號)。在化療間歇期第4天，粒缺期，患者出現發熱，體溫最高39℃，給予美羅培南(美平)抗感染治療，后體溫逐漸降至正常。從化療間歇第8天開始，患者開始出現食欲差，血鉀低(2.65 mmol/L)，給予補鉀治療后多次復查血鉀仍較低。化療間歇第14天骨穿評價療效，骨髓涂片提示骨髓增生活躍，原粒+原幼單占31%。流式細胞檢測：有核細胞中12.13%細胞為異常髓系原始細胞及1.45%細胞為異常幼稚單核細胞。

1.2 臨床效果化療聯合伊馬替尼治療后疾病未緩解，最后患者及家屬放棄進一步治療于2018年1月3日出院。

2 討論

2.1 診斷本例病人白細胞升高2個月，脾大，骨穿涂片可見各階段粒細胞，淋巴細胞比例異常增加，占88%，原、幼淋占71%。融合基因篩查檢測BCR-ABL(P210)陽性，染色體分析，出現Ph染色體t(9:22)(q34:q11)，流式細胞檢測證實為異常幼稚B淋巴細胞增多。可以肯定本例為慢性粒細胞白血病急淋變。通過化療聯合伊馬替尼達到了CR，鞏固治療11個月復發，再次行骨穿提示為各階段異常粒細胞，流式細胞檢測證實為異常髓系原始細胞，以上又再次證實了慢性粒細胞白血病急淋變后繼而急髓變。

2.2 鑒別診斷CML是一種發生在多能造血干細胞的惡性骨髓增生性腫瘤，外周血粒細胞顯著增多并伴有不成熟性，在骨髓內聚集，從而抑制骨髓正常造血。目前CML的病因尚未明確，但約95%以上CML患者受累細胞系中可以發現Ph染色體(小的22號染色體)，顯帶分析為t(9；22)(q34；q11)。9號染色體長臂上C-ABL原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點簇集區(BCR)形成BCR-ABL融合基因。其編碼的蛋白主要為P210，P210具有酪氨酸激酶活性，導致CML發生。Ph染色體是CML最具有特異性的染色體改變，但是其尚可見于約5%兒童ALL及25%成人ALL[1-3]，Ph+的急性淋巴細胞白血病(主要表達P190蛋白[4-6])，應注意鑒別。

2.3 特點CML急性變是CML的終末階段，以急粒變、急淋變為主，兩者均存在尤其罕見。目前CML急變的具體機制尚不完全明確，多數認為是一個多因素參與的過程，其中基因突變和染色體畸變是導致CML急變的最主要原因。其中最主要的是染色體的增加、基因的缺失、插入和點突變等[6-8]，以及P53的缺失、突變等。TKI治療耐藥中也存在重要的基因突變[9]，BCR/ABL激酶區的TKI耐藥性突變起主導作用[10]，突變后CML細胞的集落形成能力、增殖能力、激酶活性以及底物的利用能力都會增強，由此更易致CML的進展[11,12]。急變后Ph染色體既會影響髓系干細胞，也影響淋巴系干細胞。急變后的細胞具有髓細胞及淋巴細胞雙重特征，既能分化為淋巴細胞系，又能分化為髓系，即所謂的急淋變和急髓變。急變過程中可能又出現異常干細胞系及(或)染色體缺陷，因此CML急變的細胞類型是可以相互轉變的。

2.4 治療目前CML的治療方法有許多種，其中多數為甲磺酸伊馬替尼為代表的直接抑制BCR/ABL酪氨酸激酶活性的靶向治療、異基因造血干細胞移植和化療，極少數為放療。異體造血干細胞移植因受患者年齡、經濟、供者有限等條件的影響,限制了臨床開展和實施。傳統的放、化療不良反應多，治療效果也不是很理想；只有伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在臨床上的治療效果較佳[13-15]。在CML應用TKI治療以前,CML患者的自然病程為，慢性期(CP)演變成加速期(AP)大約需要3-5年,而加速期再次進展為急變期(BP)則需要數月至數年,進入急變期后患者平均生存時間明顯縮短，大約6個月。有極少數CML患者不經過加速期而直接進入急變期。大多數CML患者應用TKI治療后可以延緩甚至阻斷病情進展,但亦有少數(約15%)患者對TKI治療不敏感而進展為急變期[16]。若患者伴有+19、i(17q)、+Ph和+ 8等基因異常,將大大增加急變的可能[17,18]。此外，有文獻報道少數TKI治療有效的患者,仍然有向急變期進展的可能[19]。

對于CML急變的治療，目前并沒有明確標準的治療方案。通常是針對粒和淋兩系白血病細胞的化療藥物聯合伊馬替尼，存在BCR-ABL融合基因陽性的通常聯合伊馬替尼治療。而伊馬替尼治療急變期的療效遠不如慢性期或加速期[20]。