體外反搏在冠心病診療中的機制及研究進展

高麗華,馬光朋,費運微,王智慧*

(1.吉林大學第二醫院 放射線科;2.吉林大學第二醫院 心血管內科,吉林 長春130041)

冠心病(CAD)是世界范圍內導致死亡和殘疾的主要原因。盡管對其已有多種治療方式，如藥物治療、經皮冠狀動脈介入治療和心臟搭橋手術等，但仍有高達1/3有癥狀的冠心病患者不適合或不能完全血管化。體外反搏(EECP)作為治療冠心病患者的一種有效無創治療方法，已被證明對心血管系統有各種有益的作用，如增加冠狀動脈灌注壓和動脈壁切應力，減少心絞痛的發生和硝酸脂類藥物的使用，增加運動耐受性，提高良好的心理社會效應和生活質量等。AHA和ESC先后將體外反搏以Ⅱ類級別納入冠心病穩定性心絞痛的治療指南。我國體外反搏專家委員會也發布了《中國體外反搏專家共識》[1]。近幾年國內外對體外反搏的相關研究雖越來越多，但仍未有對其完全細致的闡述，現對體外反搏在冠心病治療中的相關機制和應用做一綜述。

1 體外反搏(EECP)的定義及工作原理

體外反搏治療，是我國醫學界自主研發的一種治療全身缺血性疾病的方法，具有無創傷性、無痛苦的特點，在全球范圍內得到了廣泛應用。心臟體外反搏治療的運行部件主要包括包扎于臀部、大腿部和小腿部的三組氣囊。患者平臥在治療床上，胸部粘貼心電電極，指尖夾有指脈氧，兩者與EECP儀器的計算機系統相連，計算機屏幕可獲得患者的單導聯心電圖、血氧飽和度、運行后的反搏波和收縮波波形。EECP工作時，首先通過心電圖上的R波后觸發工作，在心臟進入舒張期始，三組氣囊自下而上以約50 ms時差依次進行序貫充氣加壓，在心臟舒張期末，三副氣囊同時放氣，完成一次治療，然后循環進行。在心臟的舒張期，EECP擠壓人體臀部和下肢動脈系統和靜脈系統，擠壓動脈系統，將下肢的動脈血驅返至人體腹主動脈和胸主動脈內，提高了主動脈舒張期的壓力，冠狀動脈內血流量和血流速度均升高，改善了心臟心肌的缺血缺氧情況，同時也增加了腦、腎等重要臟器血流灌注；擠壓下半身靜脈系統，增加了回流至右心的血流，根據Frnk-StarliIlg機制，EECP增加了每搏輸出量和心輸出量。在心臟的收縮期，三組氣囊同時排氣，使下半身的動靜脈血管打開，外周血管的阻力下降，從而降低了心肌耗氧量[2,3]。

2 EECP在冠心病治療中的機制及應用

2.1 EECP的血流動力學效應

EECP技術涉及在舒張早期以從遠端到近端的順序壓縮小腿、大腿和臀部的三對袖口的氣動充氣，緊接收縮之前同時放氣。舒張壓明顯升高，從而產生一個強逆流(反脈沖)的新鮮含氧血液到心臟和冠脈，而快速收縮前減壓產生一個“溢出”，降低收縮壓(收縮期卸載)，同時降低后負荷 。Michael等人研究了左心室導管插入術中中心主動脈、冠狀動脈和EECP的左心室血流動力學。結果表明，EECP能顯著提高冠脈平均血流速度和平均動脈壓，從而增加了心肌的供血供氧。且發現EECP對血流動力學的益處與IABP大致相當[4]。然而與IABP不同，EECP也增加靜脈回流，從而有助于增加心功能[5，6]。在小動脈生成網絡試驗中，EECP也顯示出明顯改善冠心病患者的冠狀動脈側支血流指數和血流儲備分數[7，8]。此外，一項全面的超聲心動圖研究顯示，EECP還可以改善冠心病患者的局部和全局左室功能[9]。Taguchi等證實EECP血流動力學機制與神經體液因子的關系。他們在一組急性心肌梗塞患者中重現EECP的急性血液動力學益處，并發現EECP對血清腎素、醛固酮和兒茶酚胺水平沒有影響[6]。還證明EECP能提升心房鈉尿肽(ANP)的濃度，但無法提高腦鈉尿肽(BNP)的濃度。ABP水平的升高與右心房壓和肺毛細血管楔壓的增高同時發生，表明EECP在不施加額外的心室預負荷的情況下，使心房預負荷急劇增加，從而在不影響心室功能的前提下改善心功能。此外，與其他血液動力學改變技術不同，EECP不會導致心臟的早期電生理重塑，如QT間期的改變[10]。

2.2 EECP的剪切應力相關效應

隨著血管生物學的最新進展，研究者強調了血流剪切應力與血管內皮之間的關系，并且已經對動脈粥樣硬化的疾病模型以及EECP如何發揮治療作用形成了見解。低內皮剪切應力(ESS)在局部血液動力學環境中起著重要的作用，通過復雜的機械信號接收和轉導途徑,較低的ESS 最終促進基因表達的調節,并導致血管內皮表現為動脈粥樣硬化表型,促進了動脈粥樣硬化的早期形成。Chatzizisis等[11].詳細介紹了內皮剪切應力和血管重塑的作用，并推斷EECP的動脈保護作用也可歸因于改善內皮血流條件，導致ESS增加[12]。已知生理內皮剪切應力在15-70dyn/cm2范圍內，而100-400dyn/cm2則被認為對內皮有害。如前所述，體外反搏治療時，冠狀動脈內血流動力學特征是局部冠脈舒張壓增加，血流量更加豐富。EECP誘導的系統性ESS增加不超過30-60dyn/cm2的水平，據推測可以帶來無風險的益處[13]。ESS的增加是否可以直接推斷為對動脈的保護防止形成動脈粥樣硬化仍尚有爭議。需更大樣本量，更系統規范的研究繼續證實。

2．3 EECP改善血管內皮功能和形態

血管的內皮不僅是一層覆蓋于動脈血管腔內的細胞群體，并且是具備內分泌功能的組織器官。它所產生的物質很好的保持了血管收縮和舒張的平衡。實驗發現，內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的始動環節，內皮細胞產生的一氧化氮(NO)和前列環素等血管舒張因子減少，分泌的血管收縮因子內皮素-1(ET-1)升高。ESS已被證明是內皮釋放一氧化氮(NO)和內皮素-1(ET-1)的主要調節因子，正常生理情況下適當的水平在維持血管內穩態中起著十分重要的作用。因此，可以認為EECP通過增加剪切應力能夠改善內皮功能。Barsness 和Masuda等人實驗表明了EECP與血漿NO水平的劑量增加有關[5，14]，并且治療結束時血漿內皮素-1的含量與基線相比也有降低[1]。另外，Akhtar等，測定了有癥狀冠心病患者EECP治療前、中、后期的血漿NO和ET-1濃度，并隨訪治療3個月[15]。研究發現ECEP逐漸增加血漿NO水平，同時在治療3個月期間降低ET-1水平。Levenson等在EECP治療1小時后發現血漿和血小板中的GMP顯著升高，表明EECP對調節血管張力的積極作用，推測是通過NO途徑[16]。除了以前的結果之外，.Tao等人在高膽固醇血癥豬模型的動脈研究中，通過從豬體內獲取的動脈環模型中，驗證了EECP可相對改善內皮依賴性血管舒張，使血管整體功能得以改善，防止血管的進一步損害[17]。最近，zhang等人，通過掃描電鏡觀察EECP對血管內皮形態學的影響，發現EECP可明顯減輕高膽固醇血癥引起的內皮損傷[13]。Gloekler等進一步發現，EECP促進冠心病患者血管側枝的生長，且已經被血管造影證實，并且這種側支與促進和改善系統性內皮功能相關[18]。

2.4 EECP減輕氧化應激和炎癥反應所致的冠脈粥樣硬化

氧化應激和炎癥反應與各種心血管危險因素有關，它直接參與了冠脈的粥樣硬化的形成。

在Barsness等人的研究中，EECP治療后使與氧化應激相關的循環標記劑量降低[5]。Casey等人研討EECP對血漿促炎性生物標志物含量的影響，發現EECP組與對照組相比，腫瘤壞死因子-α和單核細胞趨化蛋白-1水平明顯降低。在一項由Braith等人的實驗中，證實在慢性心絞痛患者中，ECEP在改善心絞痛癥狀和外周血管內皮功能的情況下可誘導抗炎作用。這一小樣本隨機對照研究發現，患者經EECP治療后血漿促炎標志物如高敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、可溶性血管細胞粘附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1、脂質過氧化標志物等較前顯著降低[18]。總之，EECP通過抑制炎性介質的釋放，增加NO的合成，達到抑制氧化應激反應的目的，降低了冠脈的粥樣硬化的形成。

2.5 EECP促進新生血管生成

內皮祖細胞(EPCs)是骨髓源性干細胞，可以定向分化為血管內皮細胞，它具有修復血管內皮，促進新生血管生成的功能。剪切應力增加可促使血管內皮生長因子(VEGF)等表達上調，促進生長因子的內皮生成，血管內皮生長因子(VEGF)參與了血管生成的復雜過程。自發的原位新生血管的形成，需要內源性內皮祖細胞的動員、歸巢和分化。體內研究已經證實VEGF在EPC動員和分化中的特性。鑒于血漿VEGF和其他細胞因子的增加可以通過EECP誘導的剪切應力增強來實現，EECP可以促進EPC的動員，從而促進血管生成。在動脈粥樣硬化豬模型中已經證明，EECP增加內源性G-CSF，隨后增強祖細胞的動員并增強VEGF和SDF-1α的心肌表達[19]。Barsheseht等人的研究中，與標準治療相比，EECP患者治療后CD34+/KDR+單核細胞(代表EPC)以及EPC集落形成單位顯著增加[20]。Jewell等還通過研究表明了EECP的再生作用，即循環內皮祖細胞在4周內逐漸增多，可加快缺血心肌建立有效的側支循環，得以最大程度的保護缺血的心肌[21]。EECP治療可顯著動員造血祖細胞，并與臨床改善中的可再誘導措施相關。雖然在完全理解這種現象發生之前還需要進一步的研究，但是這些數據已經共同證實EECP促進血管生成與其增加剪切應力密切相關。

2.6 EECP對缺血心肌的心肌重塑的影響

冠心病患者心臟重塑與EECP關系的研究報道國內外較少見，羅景云、陸麗等分別進行了相關的犬模型研究。羅晶云等[22]的急性冠脈閉塞犬模型研究直觀的觀察到EECP對缺血心肌的心肌細胞的凋亡和心肌膠原組織的沉積有顯著的抑制作用，提示了EECP抑制了缺血心肌的心肌重塑。有學者制作了前降支閉塞犬模型，觀察到EECP對RAS系統有一定的抑制作用[23]。腎素血管緊張素系統(RAS)具有促進冠心病的發生發展的作用，其主要活性物質血管緊張素II可直接收縮血管，抑制內皮細胞分泌活性物質，影響纖溶系統的平衡，從而可促進心肌肥厚及血管平滑肌增生等作用。該研究提示EECP通過抑制RAS系統的激活，而對缺血心肌的心肌重塑產生抑制作用，保護心臟的結構和功能。

EECP不僅可應用于病情較穩定的冠心病患者中，在急性心臟疾病中應用EECP的研究也已證實有效[24,25]。在最近Cohen等人的一項試驗研究中，將便攜式EECP應用于有或無心源性休克的急性心肌梗塞患者。多數患者的癥狀得到明顯的改善，盡管患者樣本量較小，但EECP治療期間沒有報告不良事件[26]。因此，EECP作為一種無創性循環輔助裝置，對于急性心臟病患者是一種安全可行的治療方法。為了進一步確定EECP在此環境中的作用，仍需要繼續進行具有較大樣本量的研究。