感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識

■ 文 竇曉光

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）經母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT）是導致慢性HBV感染的主要原因，即HBV陽性孕婦在妊娠期或分娩過程中將HBV傳染給新生兒。如果對HBV陽性母親所生新生兒不采取任何免疫預防措施，70%～90%的新生兒會感染HBV，而新生兒一旦感染，90%以上會發展為慢性HBV感染[1-2]。

自1992年我國開始將乙肝疫苗（hepatitis B vaccine，HepB）納入免疫規劃管理，特別是自2002年HepB免費和2005年新生兒HepB接種完全免費以來，我國兒童和一般人群HBV感染率明顯下降[3]。2014年全國血清流行病學調查顯示，0～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%，與2006年相比明顯降低，但育齡女性的感染率仍然在6%～8%[1]。因此，我國自2010年開始，對HBsAg陽性母親所生新生兒采用乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）和HepB的聯合免疫策略，進一步降低了HBV母嬰傳播率[2]。但HBsAg陽性孕婦所生新生兒聯合免疫后仍有5%～10%感染HBV[4-6]。如果孕婦HBV DNA＞2×106IU/mL，母嬰傳播率可以高達20%以上[4]，而在HBV陽性孕婦中，高病毒載量者可達14.8%～54.8%[7-8]。

慢性HBV感染者可無任何臨床癥狀，丙氨酸氨基轉移酶（alanine amino transferase，ALT）正常，容易被忽視。加之既往對HBV感染途徑認識不足，導致對乙型肝炎（乙肝）患者歧視等原因，使很多人包括孕婦不知道自己是HBV感染者，妊娠后也不愿意主動去篩查，從而使新生兒感染HBV。本共識的目的就是要讓廣大醫務工作者，包括婦幼保健人員和婦產科醫生全面掌握以下方面的內容：育齡女性和孕婦必須進行HBV篩查；妊娠可以導致攜帶HBV的孕婦乙肝活動，危害母嬰雙方的健康；HBIG和HepB聯合免疫是預防HBV母嬰傳播安全而有效的方法；HBV攜帶且病毒高載量的孕婦妊娠期需要接受規范的抗病毒治療等，使感染HBV育齡女性的臨床管理標準化。我們也會根據國內外相關研究進展，繼續對本共識進行修訂和完善。

本共識中的證據等級根據GRADE分級修訂，分為A、B和C三個級別，推薦等級分為1和2級別（詳見表1）。

1 妊娠前篩查與治療

1.1 感染HBV育齡女性的臨床特點 感染HBV的育齡女性一般相對年輕，大部分處在免疫耐受期，即機體的免疫系統不發生針對HBV的免疫清除。處于免疫耐受期的感染者稱之為HBV攜帶者，其臨床特點為：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA高水平，ALT正常，肝組織學無明顯異常或輕度炎癥壞死，無或僅有緩慢肝纖維化進展[1]。

表1 推薦意見證據級別和推薦等級

1.2 妊娠前篩查 準備妊娠的女性應進行HBV血清學標志物的篩查，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc IgG/IgM。一旦HBsAg陽性，應進一步檢查HBV DNA、肝功能和肝臟B超，確定乙肝是否活動，并對疾病嚴重程度進行評估，決定是否需要進行抗病毒治療[9]。應該明確的是育齡女性無論是HBV攜帶者，還是慢性乙肝（CHB）患者，甚至代償期肝硬化，均可以正常妊娠。

1.3 治療方案選擇 對乙肝活動的育齡女性應做到計劃妊娠，妊娠前根據肝臟生化學、病毒學、血清學和影像學指標，評估肝病嚴重程度及其對妊娠的承受能力，決定抗病毒治療的時機和藥物的選擇。如果ALT＜5×ULN患者可以正常妊娠，妊娠期定期監測肝功能，隨時啟動抗病毒治療。而ALT＞5×ULN或肝硬化患者應該立即進行抗病毒治療，待病情穩定后再妊娠。

抗病毒治療藥物可以選擇口服恩替卡韋（entecavir，ETV）或替諾福韋酯（tenofovir，TDF）或注射聚乙二醇干擾素（pegylated interferona，PEG-IFNα）。對于抗病毒治療過程中意外懷孕的患者，根據藥物對胎兒的影響程度決定是否終止妊娠，其中TDF對妊娠無影響，可繼續妊娠。如用ETV治療，也不需要終止妊娠，可換用TDF治療后繼續妊娠。如果應用PEG-IFNα治療的患者，則需要終止妊娠。對于已經診斷為肝硬化且準備妊娠的患者，最好選用TDF抗病毒治療[1]。

2 妊娠期治療與管理

感染HBV女性妊娠期應該根據ALT水平和HBV DNA載量等評價疾病嚴重程度，確定治療的目的和管理策略。首先要區分孕婦是處于免疫耐受期的攜帶者，還是乙肝活動的患者；攜帶者還需要根據病毒載量的高低決定是否給予抗病毒治療[10]。

2.1 乙肝活動的治療 妊娠期間乙肝活動可能導致孕婦出現肝功能衰竭，危及孕婦生命，特別是有妊娠合并癥的孕婦，如妊娠肝內膽汁淤積、妊娠合并脂肪肝或妊娠合并高血壓、糖尿病等。同時產后出血和產褥期感染的發生率也明顯增高，特別是高齡和有妊娠合并癥的孕婦更加危險。還可能對胎兒發育造成不良影響，如發生低體重兒、胎兒宮內窘迫、早產、死胎或新生兒窒息等[11-12]。因此，對妊娠期間乙肝活動的患者應該及時進行抗病毒治療。及時的抗病毒治療既可使孕婦肝功能迅速恢復，完成足月妊娠，還可降低新生兒感染HBV的風險。此外，孕婦乙肝活動抗病毒治療后，還應該對孕婦繼續妊娠做出風險評估，確定是否終止妊娠。抗病毒治療一般首選TDF，也可應用替比夫定（telbivudine，LdT），療效評價、治療時間和停藥同一般CHB患者。

孕婦乙肝活動風險評估及治療時機選擇：孕婦乙肝活動后，不僅根據ALT水平，還應該根據肝功能檢測的其他指標，如血清膽紅素、白蛋白、血漿氨和凝血等指標，以及HBV血清學、HBV DNA的變化和B超等檢查，全面評價疾病的嚴重程度，并排除其他導致ALT升高的因素后，決定是否立即進行抗病毒治療。（1）若HBV DNA陽性，排除其他相關因素后，出現ALT顯著異常，＞5×ULN的CHB患者或診斷為肝硬化的患者，在充分溝通和知情同意的情況下，應立即開始抗病毒治療。（2）若HBV DNA陽性，ALT在2~＜5×ULN時可繼續觀察至妊娠24周，如果觀察期間ALT升高＞5×ULN，立即給予抗病毒治療。如果ALT降低至＜2×ULN，可繼續觀察至妊娠24周。如果ALT仍在 2~＜5×ULN范 圍， 妊 娠 24周也應該開始給予進行抗病毒治療。（3）若HBV DNA陽性，ALT正常或＜2×ULN，無肝硬化表現，暫不需要抗病毒治療，繼續隨訪觀察。在隨訪期間，如果出現ALT持續升高（ALT＞2×ULN），立即開始抗病毒治療。

2.2 慢性HBV攜帶者孕婦的管理 慢性HBV攜帶者孕婦，盡管無乙肝活動，如果HBeAg陽性且HBV DNA＞2×106IU/mL，其新生兒聯合免疫阻斷失敗率較高。因此，在妊娠24～28周也應該進行抗病毒治療，目的主要是通過抑制HBV復制，降低新生兒感染HBV的風險。

近年來開展了大量關于HBV攜帶者孕婦口服LdT和TDF進一步阻斷HBV母嬰傳播的研究[13-19]。我國在國際上率先開展了多項LdT前瞻對照研究[13-16]，其中，非隨機對照研究納入229例慢性HBV感染的孕婦，135例HBV DNA＞106IU/mL的孕婦，妊娠24～28周口服LdT，另外94例孕婦作為對照。所有新生兒給予及時聯合免疫，7月齡時檢測HBV DNA及HBsAg，治療組均未發生HBV感染；而對照組HBV感染率為8%[13]。另外一項研究納入454例HBV感染孕婦，妊娠24～28周口服LdT抗病毒治療，獲得了類似的母嬰阻斷效果[13]。其他對高病毒載量的免疫耐受期孕婦妊娠24～28周給予了LdT抗病毒治療的研究也顯示，治療組新生兒HBV感染率均＜1%，而對照組為5%左右[15-16]。此外一項應用TDF阻斷HBV感染孕婦母嬰傳播的多中心隨機對照研究，納入200例HBV感染孕婦，隨機分為2組，每組100例，治療組孕婦妊娠24～28周至產后4周給予TDF（300mg/d）治療，對照組未進行抗病毒治療。所有新生兒均接受聯合免疫，并于7月齡時評價阻斷效果，孕婦隨訪至產后28周。結果治療組均未感染HBV，阻斷成功率100%，而對照組HBV感染率為7%[20]。

基于上述循證醫學證據，推薦HBV DNA＞106IU/mL的孕婦，在妊娠24～28周時開始口服TDF或LdT，并于分娩前檢測HBV DNA。由于擔心產后立即停藥會導致孕婦乙肝活動，一般建議產后1～3個月停藥。近期一些研究顯示，產后立即停藥，安全性好，孕婦乙肝活動比例較低[16]。其中121例HBV攜帶者孕婦產后立即停藥，產后1個月隨訪發現安全性較好，僅有2例乙肝活動，及時治療后病情穩定，未發生肝衰竭。

3 產后管理

對于感染HBV的孕婦，包括HBV攜帶者和乙肝患者，無論是否接受抗病毒治療和產后是否停藥，都需要定期監測和管理。

3.1 產后管理 妊娠期接受抗病毒治療的CHB患者，產后未達到停藥標準者，產后需要繼續接受抗病毒治療，其監測及療效評價同一般CHB。如果患者病毒學應答好，且無不良反應，可按原方案繼續治療，停藥標準同一般CHB。如果病毒學反彈或應答不佳，可換用或聯用其他核苷（酸）類似物（NA）治療。對于病毒學持續應答且HBsAg低水平（＜1500IU）的患者，也可以換用PEG-IFNα繼續治療。對于產后停藥的HBV攜帶者，產后1個月應復查肝功能和HBV DNA，如肝功能正常，每3個月復查1次，至產后6個月。如出現乙肝活動，需要進行抗病毒治療。對于停藥有風險的HBV攜帶者產婦，可在產后1～3個月停藥，然后隨訪[21-22]。產后乙肝活動患者的抗病毒治療方案可根據HBV DNA水平和血清學特點，選擇NA或PEG-IFNα[23-24]。

3.2 母乳喂養 如果母親未服用抗病毒藥物，新生兒接受規范的聯合免疫后，鼓勵母乳喂養。如母乳喂養期間出現乙肝活動，則和一般CHB患者一樣抗病毒治療，同時停止母乳喂養。而預防母嬰傳播而服用抗病毒藥物者，分娩后停藥，停藥后即可母乳喂養。若母親正在服用抗病毒藥物，暫時不建議母乳喂養。但有研究表明，TDF在乳汁中藥物含量低、毒性有限，可以母乳喂養[25-26]。

3.3 新生兒管理

3.3.1 新生兒免疫 全部新生兒無論母親HBsAg是否陽性，均應該全程接種3針（0-1-6方案）重組酵母HepB，10mg/0.5mL，肌內注射。HBsAg陽性母親所生新生兒應該在出生12h內，在大腿前部外側肌肉或上臂三角肌內注射HBIG 100IU，同時在另一側大腿前部外側肌肉或上臂三角肌內注射HepB，并在嬰兒1月齡和6月齡時分別注射第2和第3針HepB（各10mg/0.5mL）。若第 2針 HepB延遲，但在3個月內，應盡快接種第2針疫苗，第3針仍在6月齡時注射。如果第2針疫苗超過3個月，應盡快接種第2針疫苗，至少間隔2個月再注射第3針疫苗[9]。

3.3.2 HBV感染確定 對完成全程聯合免疫的嬰幼兒，應于接種第3針HepB后1個月，檢查HBV血清學標志物，評價阻斷是否成功。出生時外周血HBsAg陽性并不能作為新生兒感染HBV的指標，只有在7月齡后HBsAg陽性的嬰幼兒同時伴有HBeAg、抗-HBc、HBV DNA陽性，才能確認感染HBV[27]。

3.3.3 低體重和早產兒疫苗接種 母親HBsAg陽性，新生兒應在出生12個小時內在不同部位接種HBIG 100IU和重組酵母HepB 10mg/0.5mL，并于 1、2和7月齡各注射1針重組酵母HepB 10mg/0.5mL。低體重和早產不影響HBIG和HepB的接種，只是HepB需要接種4針。如母親HBsAg不詳，則按母親HBsAg陽性處理，即于出生12h內接種HBIG 100IU+重組酵母HepB 10mg/0.5mL，同時盡快檢測母親HBsAg，并于1、2和7月齡各注射1針HepB 10mg/0.5mL。如母親HBsAg陰性，出生時接種第1針疫苗后，出院時或1月齡時接種第2針HepB 10mg/0.5mL，并在2和7月齡各注射1針重組酵母HepB 10mg/0.5mL。

3.3.4 嬰兒乙肝免疫接種效果評價 （1）免疫接種成功：嬰兒完成乙肝全程免疫接種1個月后隨訪，如果HBsAg陰性，同時抗-HBs陽性表明免疫接種成功。（2）發生母嬰傳播：嬰兒完成乙肝全程免疫接種1個月后隨訪，HBsAg陽性，伴或不伴HBeAg陽性，且HBV DNA陽性，即為阻斷失敗，嬰兒感染HBV，以后按慢性HBV感染者進行隨訪。（3）免疫接種無應答：嬰兒完成乙肝全程免疫接種1個月后隨訪，HBsAg和抗-HBs均為陰性，無論抗-HBe及抗-HBc陽性與否，建議檢查HBV DNA，如果HBV DNA為陰性，則使用重組酵母HepB 10mg/0.5mL，重復0-1-6程序，完成補種后1個月，再檢測HBsAg和抗-HBs，了解免疫應答和HBV感染情況。

4 推薦意見

推薦意見1：育齡及準備妊娠女性均應該篩查HBsAg，陽性者需要檢測HBV DNA（A1）。

推薦意見2：感染HBV的女性妊娠前應做肝功能、影像學或肝臟病理學檢查，根據疾病嚴重程度評價妊娠的風險（A1）。

推薦意見3：血清ALT＞5×ULN CHB或乙肝肝硬化患者應立即開始抗病毒治療，待病情穩定之后再妊娠（B1）。

推薦意見4：CHB女性如選擇PEG-IFNα，治療期間應避孕，治療結束6個月后再妊娠。如治療期間意外懷孕，建議終止妊娠。如選擇TDF治療，治療期間可正常懷孕；如選擇ETV治療，意外懷孕后應換用TDF，可以繼續妊娠（A1）。

推薦意見5：如果孕婦ALT 2~＜5×ULN， 可 以 密 切 觀 察， 如ALT＞5×ULN，應進行抗病毒治療（B1）。

推薦意見6：對有肝功能失代償風險的孕婦應立即進行抗病毒治療（A1）。

推薦意見7：孕婦治療藥物可選擇TDF或LdT，每1～2個月監測肝功能及病毒學指標。分娩后應繼續進行抗病毒治療，停藥原則同一般 CHB（A1）。

推薦意見8：根據肝功能及妊娠狀況及其他合并癥確定其分娩方式（A2）。

推薦意見9：HBV攜帶者孕婦應每3個月監測一次HBV DNA及ALT，如果ALT在2~＜5×ULN時可繼續觀察至妊娠24周，如果觀察期間ALT升高＞5×ULN，立即給予抗病毒治療。

如果ALT＜2×ULN，可繼續觀察。如果ALT仍在2~＜5×ULN范圍，妊娠24周也應進行抗病毒治療（A1）。

推薦意見10：抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播首選TDF，也可以選用LdT，曾接受過抗病毒治療的孕婦選擇TDF，產后即可停藥（A1）。

推薦意見11：妊娠期未使用抗病毒藥物的產婦，產后4～6周應復查肝功能及HBV DNA，如肝功能正常，每3個月復查1次，至產后6個月（B2）。

推薦意見12：妊娠期服用抗病毒藥物的CHB產婦，產后應繼續進行抗病毒治療，并根據病毒學應答情況，決定是繼續原治療方案，還是換用其他NA或PEG-IFNα繼續治療（B2）。

推薦意見13：HBV攜帶者孕婦妊娠期口服NA并于產后停藥者，產后4～6周復查肝功能及HBV DNA，如肝功能正常，每3個月復查1次，至產后6個月。如果乙肝活動，應該抗病毒治療（A2）。

推薦意見14：產后乙肝活動的患者抗病毒治療方案根據病毒學和血清學特點選擇NA或PEGIFNα（A2）。

推薦意見15：繼續口服NA藥物的產婦一般不建議哺乳。已經停藥的產婦，其新生兒聯合免疫后可以哺乳（A2）。