2018全球哮喘防治倡議哮喘指南解讀

■ 文 張清玲

作者簡介：

張清玲廣州呼吸健康研究院、呼吸疾病國家重點實驗室醫學博士，呼吸內科主任醫師、教授，廣州醫科大學碩士生導師。呼吸疾病國家重點實驗室PI。兼任中華醫學會呼吸病學分會第十屆委員會哮喘學組委員，中國醫師協會呼吸醫師分會哮喘與變態反應工作委員會委員，中華醫學會海峽兩岸醫藥衛生交流協會呼吸病學專業委員會委員，廣東省醫師協會呼吸科醫師分會常務委員。

2018年全球支氣管哮喘防治倡議（global initiative for asthma，GINA）從支氣管哮喘（簡稱哮喘）評估、表型、藥物階梯治療、免疫療法、急性發作管理和預防等方面進行了內容更新和補充[1]。

1 哮喘的評估

明確了哮喘急性加重“獨立”危險因素的概念，即獨立于“癥狀控制水平”的急性加重風險因素。新增了成人和兒童急性加重獨立風險因素，如高劑量使用短效β2受體激動劑（SABA）、不充分吸入糖皮質激素（ICS）治療、低的第一秒用力呼氣容積（FEV1，尤其是少于個人最佳預計值60%）、煙霧及過敏原的暴露、合并肥胖等疾病、呼出氣一氧化氮（FeNO）升高、妊娠、痰或外周血嗜酸粒細胞（E0S）增高等。首次提出對支氣管擴張劑可逆性升高的概念：即對于正接受控制藥物治療、或檢查前4小時內吸入SABA、或檢查前12小時內吸入長效β2受體激動劑（LABA）的患者，支氣管舒張實驗仍為陽性，是哮喘急性加重風險增加的重要因素之一。同時2018年GINA指南還新增了可持續氣流受限進展的風險因素，包括早產、低出生體重及嬰兒期過度的體重增長等。

2 呼出氣-氧化氮（FeNO）

與我國以往在氣道炎癥無創檢測技術共識一致[2]，FeNO不能單獨作為診斷或排除哮喘的指標，應結合治療反應等進行綜合評估。

基于FeNO的哮喘治療策略取得了一定的成效。2018年GINA指南指出FeNO可以作為評估是否啟動ICS治療的指標：在未行激素治療、有非特異性呼吸道癥狀的哮喘患者中（主要為非吸煙者），FeNO＞50 ppb提示ICS短期療效佳[3]，同時對于確診或疑診哮喘，FeNO高水平患者盡早啟動低劑量ICS治療，可降低嚴重急性加重的風險；但對于初始低FeNO水平患者，目前尚無研究證實停用ICS治療的安全性，仍需進一步探索。此外，2018年GINA指南推薦兒童哮喘使用基于FeNO評估的治療策略（A類證據支持）；而通過對其他哮喘人群的研究，并未發現基于FeNO的哮喘治療策略在癥狀緩解、急性發作次數、急性發作頻率、ICS使用等方面存在治療優勢[4-6]，未來基于FeNO的治療策略適用人群需進一步研究闡明。我國2017年兒童哮喘與FeNO指南看法類似，建議對初始FeNO水平（＞47ppb）較高的疑似或確診哮喘患兒，在除外激素禁忌證后積極應用ICS治療；對初始FeNO水平不高者，需考慮預期ICS療效，必要時需聯合其他藥物治療[5]。

2018年GINA也同時指出監測FeNO有利于妊娠期哮喘的管理。一項非吸煙的妊娠期哮喘隊列研究提示，每月監測FeNO聯合哮喘控制問卷（ACQ）評分與單獨ACQ監測相比較，前者的急性加重次數更少且胎兒狀況更佳[7]。我國指南亦指出，在兒童哮喘，指南聯合FeNO管理組比單純指南管理組的哮喘急性發作次數明顯減少[5]。

關于兒童哮喘預測，2018年GINA指南指出在反復咳嗽、喘息的學齡前兒童，若超過4周測得的FeNO均高于正常參考值，即可預測學齡期哮喘的診斷[5]。學齡前兒童高FeNO水平可以作為學齡期喘息發作、診斷哮喘及需要使用ICS的預測指標[6]，預測風險指數獨立于病史和特異性IgE。

3 哮喘的治療

3.1 階梯治療 2018 年GINA納入了3項FDA在成人、青少年和兒童中LABA安全性研究，研究比較了ICS聯合LABA和同等劑量ICS的療效。關于第3級治療，因為低劑量ICS+LABA與同等劑量ICS單獨治療兩個治療方案療效相近[7-10]，建議6～11歲兒童未控制哮喘優選低劑量ICS直接升級至中等劑量，而非低劑量ICS聯合LABA。關于第4級治療，添加了福莫特羅、沙美特羅的研究，指出在相同劑量ICS的情況下，加用LABA可使肺功能改善，減少急性加重及緩解藥物的使用。在第5級治療中，指南新增了治療重度EOS型哮喘的2型靶向生物制劑benralizumab（抗IL-5受體單克隆抗體）。同時明確了各2型靶向藥物的適用年齡：mepolizumab和benralizumab均適用于≥12歲患者，reslizumab適用于≥18歲患者。

3.2 變應原免疫療法 我國2012年就已對變應原免疫療法提出規范化標準[11]。2018年GINA特別強調變應原療法的質量控制，并指出變應原免疫療法只在特定的提取物和治療方案中才有效果。既往GINA對變應原免疫療法是持保守態度的。

表1 5歲及以下兒童吸入性糖皮質激素的日常低劑量

4 哮喘的管理

4.1 過敏性鼻炎的管理 鼻用皮質類固醇治療改善哮喘結局的前提是未使用ICS的患者。

4.2 治療哮喘急性發作的管理 應對哮喘急性發作的患者進行隨訪，建議按需使用緩解性吸入藥物，而非常規使用。

5 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（asthma-COPDoverlap，ACO）

新增了ACO不同表型的例證。長期隨訪研究證實，大約50% 持續氣流受限的ACO患者，成年早期就有肺功能快速下降，而另50%是從成年早期相對差的初始肺功能以正常速率下降所致[12]。慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）若存在具有哮喘特征的表型（痰或血EOS數目增多）提示其急性加重風險高、對糖皮質激素的治療反應好。在2018 年的慢阻肺指南，GOLD指南也認為部分ACO患者亦存在EOS增多的現象[13]。

ACO治療仍以ICS治療為核心，新增一項既往具有哮喘病史，現在新診斷為慢阻肺患者，使用ICS安全性的研究。研究招募既往診斷為哮喘并在社區新診斷慢阻肺患者，使用ICS聯合LABA較LABA單藥治療可明顯降低其住院及死亡的風險[14]。

6 月經性哮喘

2018年1月我國支氣管哮喘急性發作評估及處理專家共識已闡明，部分婦女因體內激素水平變化，在月經期及妊娠期哮喘癥狀加重[15]。2018年GINA指南新增月經性哮喘的章節，指出約20%女性哮喘在月經前后哮喘會加重，這類患者通常年齡更大、重癥哮喘更多、體重指數更高、病程更長，且更容易出現阿司匹林誘導加重的呼吸道癥狀。此外，她們更容易出現痛經、經前綜合征、月經周期短、經期出血時間長等經期相關癥狀。關于月經性哮喘的管理，2018年GINA指南在常規哮喘治療策略基礎上，增加口服避孕藥和（或）白三烯受體拮抗劑（LTRA）可能有幫助（證據級別D）。

7 哮喘預防

重新整理組織營養部分內容，提供了膳食補充劑相關證據。一項系統性回顧顯示，孕期補充魚油和長鏈不飽和脂肪酸，對兒童發生喘息、哮喘或過敏的風險并沒有一致性結果[16]。喘息、哮喘或過敏體質的保護策略相關證據尚無定論。

8 兒童哮喘的治療

關于學齡前兒童哮喘第3級階梯治療，新增一項：多中心研究發現在血EOS增多和具特應性的學齡前兒童中，使用中等劑量ICS較LTRA有更好的短期治療反應[17]。在某些國家不同治療方案的費用高低可能會影響該類患者對控制藥物的選擇。2018年GINA還對5歲及以下兒童吸入性糖皮質激素的日常低劑量進行了全面更新（詳見表1）。

9 其他

哮喘控制測試中“未良好控制的哮喘”的得分范圍更正為16～19。Mepolizumab治療重癥EOS 型哮喘的年齡已更正為≥12歲。

綜上，2018年GINA根據最新循證醫學證據，從哮喘評估、診斷、治療及預防等多方面進行了內容的更新和細節的補充。它以客觀、實用為原則，指導臨床醫生如何合理的進行哮喘管理，以更好的服務于患者。

部分內容僅限于目前的研究結果，隨著各項相關研究的進一步深入，未來指南將不斷完善。