高同型半胱氨酸血癥與正常高值血壓相關性的研究進展

陶燕楠，楊傳華2，楊 潔2，曾 夢，王嵐淼，呂茂國，張守濤，邱 璐

高血壓作為世界范圍性疾病，是心腦血管疾病的獨立危險因素，而其持續較高的發病率和病死率，決定著高血壓的防治時間需逐步前移，由此，正常高值血壓越來越引起學者們的關注。《中國高血壓防治指南2010》提出的正常高值血壓[1]與2003年JNC7提出的高血壓前期[2]的概念一致，即收縮壓處于120～139 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓80～89 mmHg。據調查，中國35～64歲人群中，正常高值血壓的年齡標化患病率男性約為34.2%，女性約為30.2%[3]。而我國的另一項流行病學調查顯示，正常高值血壓者6年后進展為高血壓的概率約為血壓正常者的4倍[4]。因此，干預正常高值血壓顯得格外重要。有學者認為，檢測血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy，化學名為2-氨基-4-巰基丁酸)水平將有利于提前干預血壓進展[5]。同型半胱氨酸又名高半胱氨酸，是人體內一種含硫氨基酸，是蛋氨酸(即甲硫氨酸)和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產物。目前國際上對Hcy的正常分界點尚未規范標準。2006年《缺血性腦卒中和短暫腦缺血發作預防指南》中將空腹血漿Hcy>10 μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)[6]。經臨床研究觀察發現，更多的醫療機構將血漿Hcy正常范圍定義為5～15 μmol/L，血漿Hcy濃度>15 μmol/L則為HHcy。血漿Hcy處于16～30μmol/L稱為輕度HHcy，30～100μmol/L為中度HHcy，>100 μmol/L者為重度HHcy。有研究結果顯示，血漿Hcy每升高5 μmol/L，缺血性心臟病發病風險升高32%，每降低3 μmol/L，缺血性心臟病發病風險降低16%[7]。

1 Hcy的代謝途徑

Hcy在體內有4種代謝途徑。其一，甲基化途徑：以N5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，經蛋氨酸合成酶和輔酶維生素B12甲基化生成蛋氨酸；或在甜菜堿-高半胱氨酸甲基轉移酶(BHMT)的作用下，將甜菜堿再甲基化生成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。前一過程可在所有體細胞中進行，而后一過程只在肝臟和腎臟細胞中進行；其二，轉硫化途徑：Hcy由維生素B6依賴的β-胱硫醚合成酶(CBS)催化，與絲氨酸結合生成胱硫醚，最終轉變為半胱氨酸，進一步代謝為硫酸鹽分泌到尿液中排泄；其三，直接代謝：直接由細胞內釋放到細胞外基質中。

2 造成血漿Hcy水平升高的因素

2.1 攝入過多 高蛋氨酸飲食。

2.2 遺傳學因素 遺傳變異導致的參與Hcy代謝的酶代謝障礙。

2.3 Hcy代謝因素 Hcy代謝過程所需的維生素B6、維生素B12會影響Hcy代謝中關鍵酶的活性，從而影響Hcy的代謝；四氫葉酸(FH4)作為葉酸的活性形式，是一碳單位的運載體，一碳單位可與FH4分子結合形成N5-甲基四氫葉酸，因此，若人體缺乏葉酸也會造成Hcy水平升高。

2.4 疾病和藥物因素 嚴重硬皮病、甲狀腺功能低下、雌激素水平低、惡性貧血、急性淋巴細胞性白血病、腎功能減退、肥胖、惡性腫瘤等疾病可引起血漿Hcy水平升高；煙酸、苯妥英鈉、卡馬西平(酰胺咪嗪)、異煙肼、氨甲蝶呤等藥物可致HHcy。

2.5 不良生活方式 大量飲酒、吸煙以及長期喝咖啡、缺少鍛煉等不良生活方式也會導致血漿Hcy水平升高[8]。

3 HHcy升高血壓的研究機制

目前對于同型半胱氨酸的研究不在少數，更是有學者統計分析了同型半胱氨酸與血壓升高的相關性。大量臨床研究表明，血漿Hcy水平與高血壓呈正相關[9-14]。李瑞瑞等[15]通過測定382例原發性高血壓病人的血漿Hcy，認為Hcy水平與血壓水平相互促進。曹立平等[16]通過比較不同級別高血壓病人的Hcy水平和頸動脈內中膜厚度及斑塊情況，總結出HHcy在一定程度上可提示原發性高血壓病人血壓的控制情況。大量研究結果顯示，正常高值血壓者已經存在Hcy水平升高，提示Hcy水平的升高與正常高值血壓的發生相關，Hcy升高可能是正常高值血壓的獨立危險因素[14，17-19]。賈建峰等[20]研究結果顯示血清Hcy濃度越高，血壓水平越高。王建華[10]、曹立平等[16]的研究結果及吳邵燕等[21]的Meta分析結果提示，定期監測血Hcy水平可以評估血壓水平。何莉等[22]的綜述中從血管緊張素、血鈣、膠原蛋白的表達、內源性硫化氫、一氧化氮(NO)的形成、血管損傷、血管平滑肌細胞增生、半胱氨酸、收縮蛋白、細胞外基質、脈搏波等方面論述血漿Hcy水平升高造成血壓升高的機制；Sen等[23]則從硫化氫這一方面闡述HHcy與高血壓的關系。鮑曉梅等[24]從Hcy破壞血管內皮導致動脈粥樣硬化方面進行了詳細的綜述。現總結HHcy升高血壓機制研究成果如下。

3.1 對血管內皮細胞功能的影響 Hcy可與血管內皮中NO反應，導致NO失去活性；Hcy在自身代謝過程中可產生H2O2自由基和羥自由基，啟動和誘發氧化應激反應，通過氧自由基、超氧化物或H2O2增加NO降解。NO是血管內皮細胞釋放的重要生理活性物質，Hcy通過以上兩種途徑，導致內皮細胞表面抗氧化能力下降，血管內皮細胞功能紊亂，最終導致內皮依賴性的血管舒張功能減弱。此外，Hcy與NO的反應產物s-亞硝基高半胱氨酸，具有強擴血管作用，Hcy升高時，NO含量減少，s-亞硝基同型半胱氨酸生成減少，直接導致血壓升高。其次，細胞培養發現[25]，Hcy可導致大鼠主動脈內皮細胞分泌NO、內皮素(ET)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)平衡失調，使NO生成減少，一氧化氮合酶(NOS)活性下降，ET、AngⅡ生成呈時間和劑量依賴性的增加。ET具有很強的縮血管作用，還參與腎素和醛固酮的釋放；AngⅡ除調節血管張力，還可造成心室肥厚，參與血管對炎癥與損傷的反應，直接收縮血管；Hcy產生的活性氧可抑制環加氧酶的活性，減少前列環素(PGI2)的生成。這些可使擴血管物質減少、縮血管物質增加的綜合因素，造成外周血管阻力增加，使血壓升高。

3.2 對血管內皮細胞結構的影響 Quere等[26]的體外血管內皮細胞培養實驗觀察到，Hcy具有劑量依賴性的細胞毒性作用，且此毒性作用是可逆的。Hcy可促進內皮細胞DNA合成和復制，誘導靜止期的內皮細胞提前進入下一細胞周期，促進內皮細胞增殖。此外，Hcy可通過激動氨基酸的受體(NMDA)、氧化還原受體(Redox)或增加細胞外Ca2+內流和線粒體Ca2+釋放，促進血管內皮細胞增殖。血管內皮細胞增殖可增加內皮膠原的蓄積，并能造成正常血管的微纖維缺失或聚積紊亂，引起彈性蛋白和內皮膠原的比例下降， 使血管壁增厚，導致血管重構[27-28]，從而造成動脈硬化，引起體循環血管阻力增加，血壓升高。

3.3 對腎血管的影響 Hcy升高可促使微量白蛋白從尿液排泄，造成腎小球硬化[29]；Hcy誘導血管重構，可損害腎小球和腎小管，使腎血流灌注減少，并降低腎小球濾過率，增加鈉的重吸收[30]。無論是腎實質損害，還是腎血管疾病，均可使腎素分泌增多，同時，腎實質損害可減少降壓物質(如激肽釋放酶-激肽、前列腺素)的分泌，這些因素綜合作用，造成血壓升高。

4 預防性治療HHcy

鑒于高血壓帶來的嚴重心腦血管疾病，避免正常高值血壓發展為高血壓，臨床上應加強和重視正常高值血壓階段Hcy的干預治療[31]。目前臨床上潛在治療血管性疾病伴有HHcy的藥物之一是葉酸[8]。葉酸可通過間接參與Hcy的代謝從而降低血Hcy濃度。青年冠狀動脈危險進展研究(coronary artery risk development in young adults)經過對4 400例18～30歲無高血壓病史的非裔美國人和白人20年的隨訪調查[32]，發現葉酸攝入較高的人群發生高血壓的風險顯著降低。Narin等[33]觀察蛋氨酸加葉酸治療HHcy的實驗兔，發現使用葉酸能明顯降低血Hcy濃度。而那開憲等[34]分析指出，Hcy升高者應長期堅持補充葉酸。正常高值血壓者應監測Hcy水平，一旦升高，即應適當補充葉酸以預防和(或)延緩高血壓的發生。

5 結 語

目前對于Hcy的研究已取得較大進展，Hcy水平越來越引起臨床醫生的重視。但經過臨床觀察，Hcy水平目前還沒有被廣泛列為常規檢查項目，但其與正常高值血壓的相關性不容忽視。隨著對Hcy的深入研究，會進一步明確HHcy與正常高值血壓的發生機制，但對于Hcy與正常高值血壓相關性的研究也應齊頭并進，關于HHcy與正常高值血壓之間的數值對應關系目前還沒有確切定論，能否用Hcy水平來檢測血壓水平，這一問題仍需進一步研究。