慢性乙型肝炎患者糖代謝異常的研究進(jìn)展

柯 颯，鄧媛媛，章鑫煦，向 娟 綜述，劉慧霞 審校

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持續(xù)感染引起的肝慢性炎癥性疾病，CHB患者和病毒復(fù)制量高的慢性HBV感染者是CHB的主要傳染源,HBV主要通過母嬰、血液及性接觸傳播[1-2]。CHB在全世界范圍內(nèi)呈流行趨勢(shì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全世界約有20億人群感染HBV，其中2.4億人發(fā)展為慢性HBV感染者，在全球所有肝炎相關(guān)性肝硬化及肝癌中，約30% 由HBV感染引起[2-3]。我國(guó)慢性HBV感染的防控形勢(shì)更加不容樂觀，研究[4]報(bào)道，我國(guó)肝硬化和肝細(xì)胞癌中，HBV的感染比率達(dá)60%～80%。

糖代謝異常是指機(jī)體對(duì)碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致調(diào)節(jié)血糖的機(jī)制失控[1]。糖代謝異常主要包括糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)、空腹血糖調(diào)節(jié)受損(impaired fasting glucose，IFG)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)。糖尿病主要是由于胰島素分泌缺陷或胰島素功能障礙引起。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的全球糖尿病地圖[5]顯示，糖尿病已經(jīng)成為一個(gè)危及全球的衛(wèi)生問題，預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患病人數(shù)將達(dá)到6.28億人。因此，關(guān)于糖尿病，糖尿病并發(fā)癥及其合并癥的研究也在如火如荼的進(jìn)行當(dāng)中。

研究[3]顯示，在108例接受口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)的CHB患者中，36%患者存在糖耐量減低，37%患者合并有糖尿病；糖耐量減低患者隨訪1年和4年后，糖尿病發(fā)生率分別為4.4%和21.2%。主要由于肝是重要的糖代謝器官，CHB患者常伴有大量肝細(xì)胞損傷，肝細(xì)胞功能受損使機(jī)體糖代謝功能受到影響，從而導(dǎo)致糖代謝紊亂，并最終導(dǎo)致糖尿病[1]。本文主要就CHB患者合并糖代謝異常的發(fā)病機(jī)制及代謝特點(diǎn)綜述如下。

1 肝在糖代謝過程中的作用

糖代謝異常主要包括糖耐量減低、空腹血糖調(diào)節(jié)受損和糖尿病，一般認(rèn)為其與機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗(insulin resistance，IR)相關(guān)[1]。胰島素抵抗指各種原因使胰島素對(duì)葡萄糖攝取和利用效率下降，機(jī)體代償性分泌過多胰島素而產(chǎn)生高胰島素血癥，維持血糖的穩(wěn)定[6]。肝臟主要通過參與葡萄糖代謝的各種途徑，包括糖原生成糖、糖原分解、糖酵解和糖異生，并在其中起到控制作用，在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。葡萄糖在肝細(xì)胞內(nèi)通過糖酵解氧化為機(jī)體提供能量，多余的葡萄糖作為糖原被儲(chǔ)存；蛋白磷酸酶1(protein phosphatase 1, PP1)通過糖原磷酸化酶的去磷酸化，抑制糖原分解，而胰島素在PP1的激活過程中起著至關(guān)重要的作用。研究[7]發(fā)現(xiàn)，肝作為重要的胰島素作用靶器官，其胰島素抵抗值高低是向糖尿病發(fā)展過程中的重要影響因素。選擇性地剔除動(dòng)物肌肉細(xì)胞中的胰島素受體會(huì)導(dǎo)致血脂輕度增加，但不會(huì)導(dǎo)致糖代謝異常；而如果剔除肝細(xì)胞中的胰島素受體，則會(huì)導(dǎo)致糖耐量顯著異常，說明在維持糖代謝穩(wěn)態(tài)方面，肝的胰島素受體作用大于外周肌肉組織。因此，當(dāng)肝細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重胰島素抵抗時(shí)，GSK-3活性增加及PP1活性降低，導(dǎo)致糖原分解增多，血糖穩(wěn)態(tài)被打破，血糖穩(wěn)態(tài)破壞后首先表現(xiàn)為糖耐量減低，然后最終發(fā)展為糖尿病。

2 慢性HBV感染與胰島素抵抗

研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，CHB患者的胰腺組織中存在HBV顆粒，因此,推測(cè)HBV可以直接損傷胰腺β細(xì)胞，導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞不能分泌活性胰島素，產(chǎn)生沒有活性的“假性胰島素”，這些“假性胰島素”可與活性胰島素競(jìng)爭(zhēng)占用細(xì)胞受體，與受體結(jié)合后不能發(fā)揮正常作用而產(chǎn)生胰島素抵抗。Mahadeb等[10]研究顯示，胰腺β細(xì)胞損傷程度與肝內(nèi)的HBV載量呈正相關(guān)；HBV載量高的胰腺細(xì)胞中，其組織液及血液中同時(shí)能檢測(cè)到HBV。不同基因型HBV引起CHB合并糖尿病的患者中，以C基因型HBV在肝細(xì)胞中的復(fù)制最為活躍，細(xì)胞炎癥壞死程度最高，且更易形成病毒血癥，而加重細(xì)胞損傷[11]。Shimoda等[9]研究顯示，大量HBV感染導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，可以產(chǎn)生多種自身免疫抗體攻擊肝及胰腺細(xì)胞，引起自身免疫性胰腺炎，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗。研究[11]發(fā)現(xiàn)，CHB合并肝硬化患者胰島素抵抗值及糖尿病發(fā)生率均高于未發(fā)生肝硬化的患者，且HBV復(fù)制水平與胰島素抵抗相關(guān)。肝細(xì)胞的胰島素受體敏感性對(duì)糖代謝有非常重大的影響[12]。大量肝細(xì)胞纖維化可導(dǎo)致胰島素受體數(shù)量及敏感性均顯著降低，降低程度可能與持續(xù)高血糖狀態(tài)，以及多種升糖激素逃逸肝的滅活而產(chǎn)生過多等相關(guān)[13]。

胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)蛋白和胰島素受體底物2(insulin receptor substrate 2，IRS-2)蛋白均是胰島素受體底物家族中的一員，在肝組織中廣泛分布，兩者表達(dá)異常可能會(huì)引起胰島素信號(hào)通路障礙[14]。我國(guó)多項(xiàng)研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，在CHB伴胰島素抵抗患者的肝組織中IRS-1和IRS-2蛋白的磷酸化水平下降，可能與慢性HBV感染相關(guān)；IRS-2蛋白的磷酸化水平下降，可能會(huì)引起IRS-2/磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙，胰島素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱，可能是CHB患者發(fā)生胰島素抵抗的重要機(jī)制之一。近期研究[17-18]支持肝代謝途徑中存在特定分區(qū)的概念，根據(jù)不同分區(qū)相對(duì)于血管的位置，每個(gè)肝小葉的肝細(xì)胞可分為兩個(gè)亞群，即上游PP群和下游PV群。Kubota等[19]研究發(fā)現(xiàn)，肝IRS-1和IRS-2在肝上游PP群及肝下游PV群表達(dá)的差異分布和改變還可能引起“選擇性胰島素抵抗”，但此種選擇性胰島素抵抗最終引起糖代謝異常的具體機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步驗(yàn)證其對(duì)糖代謝的影響。

3 慢性HBV感染合并肝功能損傷與糖代謝的關(guān)系

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)主要分布于肝細(xì)胞質(zhì)中，少量存在于線粒體中；而天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)存在于心肌細(xì)胞和肝細(xì)胞的線粒體中，心肌細(xì)胞中含量最高，其次是肝細(xì)胞。當(dāng)肝細(xì)胞損傷時(shí)，ALT和AST生成增多并進(jìn)入血液，故血中ALT水平升高被認(rèn)為是肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)。研究[20]發(fā)現(xiàn)，ALT水平升高和AST/ALT比率降低及胰島素抵抗均呈正相關(guān)，但與AST水平升高則無明顯關(guān)聯(lián)。ALT水平很大程度上反映了肝炎癥壞死的程度，且ALT水平升高可以導(dǎo)致肝脂肪變性，致使機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的胰島素抵抗，可能與糖尿病的發(fā)生直接相關(guān)[21]。研究[11, 22]表明，ALT水平升高可以增加腎小管糖閾異常的風(fēng)險(xiǎn)，可以加重腎小管損傷，提示CHB患者發(fā)生糖尿病腎病的可能性較大。因此，密切監(jiān)測(cè)肝酶學(xué)指標(biāo)，對(duì)于預(yù)防HBV患者糖尿病的發(fā)生有著重要的意義。

研究[23]表明，HBV可以編碼X蛋白，X蛋白可促進(jìn)外泌體分泌，并可通過外泌體或肝星狀細(xì)胞上調(diào)α平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，而α平滑肌肌動(dòng)蛋白是肝纖維化的重要標(biāo)志物，因此，認(rèn)為HBX參與了肝纖維化的發(fā)展。國(guó)內(nèi)研究[24]證實(shí)，HBV還可以通過其編碼的X蛋白誘導(dǎo)肝細(xì)胞衰老；在HepG2細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)HBX，衰老細(xì)胞染色明顯增強(qiáng)，衰老相關(guān)蛋白p53和p21表達(dá)量上調(diào)，均表明在HepG2內(nèi)過度表達(dá)HBX可激活細(xì)胞內(nèi)衰老相關(guān)蛋白。肝衰老細(xì)胞可以釋放細(xì)胞因子(IL-1、 IL-6)等引起肝纖維化，并進(jìn)展為肝硬化[25]。HBV相關(guān)性肝硬化的肝細(xì)胞在恢復(fù)過程中，需要增殖性胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)。HBV通過激活NF-E2相關(guān)因子2促進(jìn)胰島素受體的表達(dá)，使得肝細(xì)胞中胰島素受體增加，肝細(xì)胞內(nèi)胰島素受體增加的同時(shí)細(xì)胞表面上功能性胰島素受體減少，導(dǎo)致與胰島素結(jié)合的能力降低[26]。該研究認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)胰島素受體的增加是由感染HBV的肝細(xì)胞中游離的突觸融合蛋白結(jié)合蛋白的增加引起的，該結(jié)合蛋白阻止了胰島素受體正確表達(dá)于細(xì)胞表面，從而加重了胰島素抵抗，導(dǎo)致糖代謝異常的發(fā)生和發(fā)展。

4 慢性HBV感染合并脂代謝異常與糖代謝異常的關(guān)系

肝是脂質(zhì)如脂肪酸、脂肪、磷脂和膽固醇合成和循環(huán)的主要器官。脂肪酸的產(chǎn)生主要有以下四種途徑：肝細(xì)胞中的脂質(zhì)從頭合成，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)三酰基甘油儲(chǔ)存，肝直接吸收脂蛋白殘余物的脂肪酸，脂肪釋放的血漿非酯化脂肪酸。脂肪酸的氧化和酮體的產(chǎn)生，在脂質(zhì)代謝中起重要作用[27]。研究[28]顯示，慢性HBV感染在肝細(xì)胞中可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)應(yīng)激誘導(dǎo)肝脂肪變性、肝硬化。HBV突變基因組產(chǎn)生了多種突變類型的HBV編碼蛋白，可以增強(qiáng)感染HBV肝細(xì)胞的ER應(yīng)激；持續(xù)的ER應(yīng)激可以增加肝細(xì)胞組織內(nèi)外甘油三酯含量，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂代謝異常[29-30]。HBV還可通過上調(diào)核酸代謝的中間體(鳥苷、肌苷和尿苷)，增加肝膽固醇的積累[29-30]。高膽固醇血癥患者多伴有肥胖及嚴(yán)重肝細(xì)胞脂肪變性，可能導(dǎo)致高甘油三酯及高膽固醇血癥患者較一般人群更容易發(fā)生糖代謝異常。甘油三酯及膽固醇含量的增加可能與胰島素抵抗相關(guān)，為研究HBV感染導(dǎo)致胰島素抵抗的具體病理生理過程提供了新的思路。

近期有研究[31]顯示，慢性HBV感染誘發(fā)肝脂肪變性主要是由于肝脂質(zhì)水平的改變，特別是多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)的減少，組織中PUFA含量的變化還會(huì)影響類花生酸的合成，可能進(jìn)一步促進(jìn)炎癥的發(fā)生和脂肪變性。同時(shí)，游離脂肪酸(free fatty acid， FFA)是產(chǎn)生脂毒性的重要介質(zhì)。研究[11, 32-33]顯示，CHB患者肝組織切片中檢測(cè)到高濃度的FFA，F(xiàn)FA具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可以損傷肝細(xì)胞、溶酶體膜，并能促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生，分泌大量胰島素，抑制胰島細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，加速胰島素抵抗的發(fā)生。同時(shí)葡萄糖和FFA又可同時(shí)供應(yīng)能量，脂肪酸水平升高抑制了肝和骨骼肌組織中的葡萄糖攝取和利用，導(dǎo)致血糖進(jìn)一步升高[21]。

5 慢性HBV感染相關(guān)性糖代謝異常的臨床特征及治療

CHB患者合并糖代謝異常遠(yuǎn)期預(yù)后較單純HBV感染患者差。研究[34-35]表明，合并慢性HBV感染的糖尿病患者生存率低于肝硬化非糖尿病患者，慢性HBV感染肝硬化糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是無慢性HBV感染肝硬化糖尿病患者的2.52倍，即使在只具有糖代謝異常的肝硬化患者(即通過OGTT檢測(cè)到IGT或IFG)中，患者的病死率也明顯增加，導(dǎo)致患者死亡的原因90%以上是肝硬化的多種并發(fā)癥。我國(guó)研究[36-37]顯示，HBV相關(guān)性肝硬化合并糖尿病患者的生存率低于沒有合并糖尿病的肝硬化患者，糖尿病是影響HBV相關(guān)性肝硬化患者生存率的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究[38-39]表明，CHB合并糖尿病患者在服用恩替卡韋抗病毒治療24周后，HBV-DNA病毒載量下降均大于2 log，同時(shí)胰島素峰值和空腹血糖明顯降低，抗病毒治療后非酒精性脂肪肝所致胰島素抵抗也得到明顯改善。

慢性HBV感染相關(guān)性糖尿病患者的糖代謝特點(diǎn)主要表現(xiàn)為[40-41]：(1)患者無典型的糖尿病癥狀, 多表現(xiàn)出慢性肝炎的臨床癥狀。(2)多以餐后血糖升高為主，對(duì)空腹血糖影響較小。(3)HBV相關(guān)肝硬化患者多伴有高胰島素血癥，與單純2型糖尿病患者相比，高胰島素血癥更加明顯, 但C肽水平可大致正常或下降。對(duì)于CHB所致糖代謝異常患者，首先需要積極給予抗HBV病毒治療，同時(shí)改善肝功能，并定期監(jiān)測(cè)肝功能、HBV-DNA定量和AFP等相關(guān)指標(biāo)；在選擇控制血糖的方案時(shí)，應(yīng)避免選擇可能加重肝功能損傷的口服降糖藥，首選胰島素控制血糖，在使用胰島素的過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖變化，防止低血糖的發(fā)生[41]；對(duì)于合并脂代謝異常及肥胖患者應(yīng)盡早給予干預(yù)。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，HBV可通過直接損傷肝細(xì)胞導(dǎo)致肝糖原合成途徑、糖酵解途徑異常，引起血糖代謝異常；還可以通過直接或間接破壞胰島β細(xì)胞功能導(dǎo)致胰島素合成及分泌障礙加重胰島素抵抗等多種途徑，引起糖代謝異常，并逐漸進(jìn)展為糖尿病。對(duì)于如何有效預(yù)防和降低CHB患者進(jìn)展為肝源性糖尿病，除了積極有效的控制病毒及護(hù)肝治療外，是否存在其他更加有效方法還需進(jìn)一步研究。同時(shí)對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)肝源性糖尿病患者，其血糖、血脂等指標(biāo)理想水平的控制，也需要更多研究來提供臨床指導(dǎo)。