PARP抑制劑治療晚期乳腺癌的作用機制及相關研究進展

吳靜 綜述 曾曉華 審校

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，其發病率占女性惡性腫瘤的第1位，且呈逐年上升趨勢，其中部分乳腺癌患者存在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變。研究顯示BRCA1和BRCA2突變發生率為5%～10%，且該突變更易發生在有乳腺癌家族史、年輕及三陰性乳腺癌患者中［1-2］。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑為BRCA突變的乳腺癌患者提供一種新的靶向治療方案，帶來了新的治療希望。雖然PARP抑制劑在乳腺癌中的應用還處于起步階段，但具有良好的治療前景。本文針對PARP抑制劑治療晚期乳腺癌的作用機制及相關研究進展進行綜述。

1 PARP抑制劑治療BRCA突變乳腺癌的作用機制

BRCA為常染色體不完全顯性遺傳基因，正常情況下以抑癌基因的形式存在。BRCA1和BRCA2主要通過同源重組修復形式參與到雙鏈DNA 損傷修復中，對DNA 雙鏈斷裂的損傷修復起著至關重要的作用。當BRCA1或BRCA2發生突變時，其相應功能喪失，將導致細胞對雙鏈DNA損傷修復受阻［3］。

PARP是一種催化ADP核糖基化的核酶，最典型的功能是參與堿基切除修復，從而參與到單鏈DNA損傷修復并發揮重要作用［4］。PARP 家族共有17 個亞型［5］，其中PARP1是表達最豐富和最具特異性的亞型，其通過對DNA單鏈或雙鏈損傷的識別結合，完成對DNA 損傷修復信號通路的介導。PARP2 擁有約60%與PARP1 相同的催化位點，具有輔助單鏈DNA損傷修復作用［6］。PARP1 和PARP2 是PARP 家族中較為重要的2 個亞型，PARP 抑制劑目前也多以抑制這兩種亞型為主。

PARP 抑制劑可使乳腺癌細胞的單鏈DNA 損傷修復受阻，造成DNA單鏈損傷不斷累積，進而形成雙鏈DNA 損傷，此時若乳腺癌細胞存在BRCA 突變，則雙鏈DNA損傷修復也不能進行。當兩種修復機制同時受阻時，將產生協同致死效應［7］，最終導致乳腺癌細胞死亡，這便是將PARP 抑制劑用于治療BRCA 突變乳腺癌患者的理論基礎。

2 PARP抑制劑的代表藥物及其相關研究

2.1 奧拉帕利

奧拉帕利（olaparib）是第一個被美國FDA批準用于治療BRCA 突變乳腺癌的PARP 抑制劑，目前該藥已在我國上市。奧拉帕利能同時抑制PARP1、PARP2和PARP3，對有BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌細胞均有致死作用［8］。Tutt等［9］在一項Ⅱ期臨床試驗中提示，奧拉帕利單藥作為化療失敗后的解救治療方案，其有效劑量為400 mg、qd，并提示奧拉帕利在多線治療失敗的乳腺癌患者中具有一定的抗腫瘤效果。隨后，2個Ⅰ期臨床試驗進一步探討了食物及藥物對奧拉帕利藥物代謝的影響，結果表明高脂肪食物會降低奧拉帕利的吸收速率和血藥濃度峰值［10］。若奧拉帕利聯合CYP3A 抑制劑伊曲康唑，將會增加奧拉帕利的最大藥物濃度和藥物曲線下面積，若奧拉帕利聯合強CYP3A誘導劑利福平，將會降低奧拉帕利的最大藥物濃度和藥物曲線下面積［11］。提示在服用奧拉帕利期間，應盡量避免高脂飲食，且盡量避免與強CYP3A 抑制劑或強CYP3A 誘導劑同時服用。

2017年，PARP抑制劑第一次在治療晚期乳腺癌的Olympi AD Ⅲ期臨床試驗中獲得成功，該研究顯示，患者使用PARP 抑制劑較標準化療藥物顯著獲益［2］。該研究共納入302例胚系BRCA突變的乳腺癌患者，其中205 例奧拉帕利組患者行300 mg、bid 治療，97 例標準化療組行卡培他濱或艾日布林或長春瑞濱治療，結果表明奧拉帕利組患者的無疾病進展生存（progression free survival，PFS）時間比標準化療組延長約2.8個月，復發或死亡風險下降42%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）也得到明顯提高（分別為59.9%和28.8%），奧拉帕利組主要不良事件為貧血、中性粒細胞減少、惡心、嘔吐、疲勞和頭痛。

2.2 Talazoparib

Talazoparib是目前報道最有效的高選擇性PARP抑制劑，能有效抑制PARP1和PARP2。早期的Ⅰ期臨床試驗發現，talazoparib的最大安全劑量為1 mg、qd［12］。ABRAZOⅡ期臨床試驗［13］共入組84例BRCA1或BRCA2突變的晚期乳腺癌患者，研究共分為2個隊列，隊列1為既往鉑類治療有效的患者，隊列2為至少經過二線化療但從未經過鉑類治療的患者。該研究結果表明，使用talazoparib單藥治療，兩隊列的ORR分別為21%和37%，中位PFS分別為4.0個月和5.6個月，talazoparib單藥治療的主要不良事件為貧血、疲勞和惡心，但不良反應可控，提示talazoparib單藥可用于既往化療后進展晚期乳腺癌的治療，效果較佳，安全性良好。EMBRACA Ⅲ期臨床試驗設計與Olympi AD Ⅲ期臨床試驗類似，同樣證實試驗組（talazoprib）與標準化療方案組（卡培他濱或艾日布林或吉西他濱或長春瑞濱）相比，PFS有顯著獲益（8.6 個月vs.5.6 個月），ORR 也顯著提高（62.6%vs.27.2%），talazoparib的耐受性良好，非血液學毒性小［14］。基于talazoparib良好的抗腫瘤效果和較好的安全性，2018年被美國FDA批準用于BRCA突變晚期乳腺癌治療。

2.3 盧卡帕利

盧卡帕利（rucaparib）是首個臨床試驗PARP抑制劑，其能抑制PARP1 和PARP2。一項Ⅱ期臨床試驗［15］納入的78例患者有27例晚期乳腺癌，結果顯示盧卡帕利持續口服比間斷靜脈給藥更為有效，ORR分別為15%和2%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）分別為78%和43%，盧卡帕利的最佳給藥劑量為480 mg、qd。但該研究顯示，在晚期乳腺癌患者中，并無患者獲得完全緩解或部分緩解，只有39%患者療效評價為疾病穩定。因此，在乳腺癌中對盧卡帕利還需進一步探究。

2.4 維利帕利

維利帕利（veliparib）于2006年進入臨床試驗階段，是一種新型的高選擇性PARP 抑制劑，對PARP1和PARP2 具有顯著抑制作用，目前主要用于聯合各種化療藥物或放療。Mehta 等［16］在Ⅰ期臨床試驗發現，維利帕利聯合全腦放療治療乳腺癌腦轉移的中位總生存期為7.7個月。Rodler等［17］在Ⅰ期臨床試驗證實，維利帕利300 mg、bid聯合順鉑和長春瑞濱治療既往化療失敗后的轉移性三陰性乳腺癌的耐受性良好，有效率較佳，ORR 為35%，中位PFS 為5.5 個月。但維利帕利有部分研究并未在乳腺癌中獲得陽性結果，一項Ⅱ期臨床試驗將維利帕利60 mg、qd 聯合口服環磷酰胺50 mg、qd 與單藥環磷酰胺進行比較發現，維利帕利聯合環磷酰胺對難治性三陰性乳腺癌并無明顯獲益［18］。

2.5 Iniparib

Iniparib 的研究速度較快，有研究表明iniparib 可抑制PARP1，但也有研究認為iniparib 的主要作用機制可能不是通過抑制PARP的活性，而是通過非選擇性地修飾腫瘤細胞中含有半胱氨酸的蛋白質發揮作用，其發揮抗腫瘤作用的具體機制目前尚在研究中［19-20］。雖然有Ⅱ期臨床試驗表明，iniparib 聯合吉西他濱和卡鉑可增強轉移性三陰性乳腺癌患者的抗腫瘤效果，與單用吉西他濱和卡鉑相比，CBR 可提高約22%（56%vs.34%），ORR 可提高約20%（52%vs.32%），PFS和總生存（overall survival，OS）也有一定獲益［21］。然而，與其對應的Ⅲ期臨床試驗卻失敗了，該試驗共納入519例復發轉移性三陰性乳腺癌患者，隨機分配為261 例試驗組（iniparib+吉西他濱+卡鉑）和258例對照組（吉西他濱+卡鉑），結果表明兩組的PFS和OS 差異并無統計學意義，進一步進行亞組分析發現，若將試驗組的聯合方案用于二線或三線治療，其PFS 和OS 有一定的獲益，試驗組和對照組的PFS 分別為4.2個月和2.9個月，OS分別為10.8個月和8.1個月［22］。因此，對于至少行一種化療方案治療后進展的乳腺癌，iniparib 聯合吉西他濱和卡鉑值得進一步探究。

3 結語

PARP抑制劑和BRCA缺陷的協同致死效應為乳腺癌患者提供了一種新的靶向治療，PARP抑制劑在BRCA 突變乳腺癌患者治療中具有較好的臨床價值和應用前景。特別是對于三陰性乳腺癌患者，因其侵襲性強、復發率高、預后差，常成為治療的難題，同時三陰性乳腺癌患者更易攜帶BRCA 突變，因此PARP 抑制劑無疑為三陰性乳腺癌患者帶來了新的治療希望。隨著奧拉帕利和talazoparib 相繼獲批用于治療乳腺癌，相信未來會有更多更好的PARP抑制劑應用于臨床，為乳腺癌患者帶來福音。