甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移的危險因素*

胡曉萌 喬宇 韓朵蘭 周旋 王旭東 張侖

近年甲狀腺癌的發病率和檢出率全球性增高。有研究發現甲狀腺癌的發病率以每年3%的速度增長［1-2］。甲狀腺癌可分為乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌、低分化甲狀腺癌等。其中，甲狀腺乳頭狀癌占絕大多數，約85%［3］。有報道［4-5］甲狀腺乳頭狀癌具有較早的淋巴結轉移傾向，其中央區淋巴結轉移率達50%。本研究通過分析甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移的相關危險因素，篩選淋巴結轉移高危險因素患者，從而為手術方式的選擇提供參考價值，并探討甲狀腺功能檢測指標的血清水平變化在頸部淋巴結轉移判斷中的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月至2016年12月天津醫科大學腫瘤醫院行甲狀腺切除術的1 835例行中央區淋巴結清掃或側頸淋巴結清掃術的甲狀腺乳頭狀癌患者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 所有納入病例術前均行甲狀腺功能檢測。甲狀腺功能檢測以天津醫科大學腫瘤醫院實驗室標準劃定各項指標參考范圍：促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）0.51～4.85 mU/L、甲狀腺球蛋白（thynglobulin，Tg）1.15～130.70 μg/L、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroid stimulating hormone，anti-TG）0～4.10 IU/mL 以及抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody，anti-TPO）0～9.00 IU/mL。TSH根據實驗室參考范圍上下限及四分位數進行分組，并根據組間差異有無統計學意義進行分組，調整后分為3個水平等級：≤1.00、1.00～5.00、＞5.00 mU/L；anti-TG和anti-TPO根據實驗室參考范圍上下限、四分位數及參考文獻［6］進行分組，根據組間差異有無統計學意義進行分組調整后，anti-TG分為3個水平等級：≤4.10、4.10～100.00、＞100.00 IU/mL；anti-TPO分為3個水平等級：≤9.00、9.00～100.00、＞100.00 IU/mL；Tg根據實驗室參考范圍上下限、中位數及四分位數分為5 個等級：≤1.15、1.15～9.00、9.00～16.66、16.66～130.70、＞130.70 μg/L。

1.2.2 病例納入標準 1）初次行甲狀腺癌手術；2）術后病理證實為甲狀腺乳頭狀癌；3）術前均檢測甲狀腺功能；4）手術方式為一側甲狀腺腺葉或全甲狀腺切除+中央區淋巴結清掃術或側頸淋巴結清掃術；5）具有完整臨床及病理資料。中央區淋巴結清掃術的范圍上界至甲狀軟骨，下界達胸腺，外側界為頸動脈鞘內側緣，包括氣管前、氣管旁、喉前淋巴結等。側頸淋巴結清掃范圍根據美國耳鼻喉頭頸外科學會標準分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區。術中在有效保留甲狀旁腺及喉返神經功能的情況下行病灶同側中央區淋巴結清掃術。若術前B超發現有側頸淋巴結轉移，則術中清除病灶側頸淋巴結。

1.3 統計學分析

實驗數據分析采用SAS 9.4 統計學軟件，結果采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件Logistic 回歸模型分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者特點

1 835 例行中央區淋巴結清掃或側頸淋巴結清掃術的甲狀腺乳頭狀癌患者中，男性390例（21.25%）、女性1 445例（78.75%），男女比例約為1∶4；平均年齡45（12～78）歲，其中年齡＜45歲909例（49.54%），≥45歲926例（50.46%）。腫瘤直徑≤10 mm 1 215例（66.21%），＞10 mm 620例（33.79%）。多灶性患者占比為34.44%（632例）。所有病例中，中央區淋巴結轉移率為54.88%（1 007例），側頸淋巴結轉移率為20.22%（371例）。

2.2 中央區淋巴結轉移的危險因素

如表1所示，男性患者的中央區淋巴結轉移率高于女性患者（P＜0.05）。年齡≥45歲者中央區淋巴結轉移425例，轉移率為45.90%；年齡＜45歲者中央區淋巴結轉移582例，轉移率為64.03%，說明年齡與中央區淋巴結轉移具有相關性，且年齡＜45歲者中央區淋巴結轉移率較高（P＜0.000 1）。腫瘤直徑≤10 mm者中央區淋巴結轉移568例，轉移率為46.75%；腫瘤直徑＞10 mm者中央區淋巴結轉移439例，轉移率為70.81%，提示腫瘤直徑與中央區淋巴結轉移具有相關性，腫瘤直徑＞10 mm者中央區淋巴結轉移率較高（P＜0.001）。吸煙者中央區淋巴結轉移117例，轉移率為71.34%，非吸煙者中央區淋巴結轉移890例，轉移率為53.26%，提示吸煙者中央區淋巴結轉移率較高（P＜0.000 1）。同樣，多灶性、Tg＞130.70 μg/L、anti-TG＞100.00 IU/mL者中央區淋巴結轉移率均較高（P＜0.05）。anti-TPO＞100.00 IU/mL者中央區淋巴結轉移率較低。多因素分析表明，男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞10 mm、多灶性、anti-TG＞100.00 IU/mL是甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的危險因素（表2）。值得注意的是，anti-TPO＞100.00 IU/mL是中央區淋巴結轉移的保護性因素（OR=0.658，95%CI：0.463～0.936）。

2.3 側頸淋巴結轉移的危險因素

本研究術前超聲診斷側頸淋巴結轉移為陰性的患者認為無側頸淋巴結轉移，納入1 835 例病例中經術后病理確診的側頸淋巴結轉移患者371 例，轉移率20.22%。單因素分析提示（表3），男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞10 mm、Tg＞130.70 μg/L、anti-TG＞100.00 IU/mL、多灶性和中央區淋巴結轉移者側頸淋巴結轉移率較高（P＜0.05）。多因素分析表明（表4），男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞10 mm、多灶性、中央區淋巴結轉移、anti-TG＞100.00 IU/mL、Tg＞130.70 μg/L是甲狀腺乳頭狀癌側頸淋巴結轉移的危險因素。

表1 中央區淋巴結轉移情況與臨床資料相關性分析

表2 中央區淋巴結轉移的多因素分析

表3 側頸淋巴結轉移情況與臨床資料相關性分析

表4 側頸淋巴結轉移的多因素分析

3 討論

近年來，甲狀腺癌的檢出率逐年上升［1］。淋巴結轉移是分化型甲狀腺癌最主要的轉移途徑并遵循一定的模式，主要是由中央區淋巴結轉移至側頸區淋巴結［7］。本研究中，中央區淋巴結轉移率為54.88%，與相關報道一致［4-5］。Lee等［8］發現男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞10 mm是甲狀腺乳頭狀癌中央區轉移的獨立危險因素。本研究對1 835 例甲狀腺乳頭狀癌進行回顧性分析結果與上述報道一致。有研究報道，中央區淋巴結轉移為側頸淋巴結轉移的危險因素，而且隨著中央區淋巴結轉移數目增多，側頸淋巴結轉移率增加［9-10］。在本研究中同樣得出中央區淋巴結轉移是甲狀腺乳頭狀癌側頸淋巴結轉移的獨立危險因素的結論（OR=5.953，95%CI：4.157～8.524）。

甲狀腺乳頭狀癌的主要治療方式是手術治療。對中央區轉移高危因素的人群行預防性中央區淋巴結清掃可以避免復發再手術時損傷甲狀旁腺及喉返神經［11-12］。因此術前對頸部淋巴結轉移情況的判斷尤為重要。由于TSH與甲狀腺癌的發生發展關系密切，因此本研究嘗試討論甲狀腺功能檢測中其他指標與甲狀腺癌頸部淋巴結轉移之間的關系，包括TSH、Tg、anti-TG以及anti-TPO等。

TSH 對甲狀腺功能異常的變化反應靈敏。部分研究［13-14］認為，TSH水平的升高是甲狀腺癌發生的危險因素。因此本研究對血清TSH 進行研究，結果提示TSH水平與淋巴結轉移之間的關系無相關性。Tg是分化型甲狀腺癌的重要腫瘤標志物［15］。本研究觀察不同濃度閾值對淋巴結轉移的影響，發現Tg 與中央區淋巴結轉移無相關性。當Tg＞130.70 μg/L 時其與側頸淋巴結轉移具有相關性。由于在本研究中大多數患者術前甲狀腺球蛋白水平不高，約97%患者屬于正常范圍。這種情況的發生可能因為anti-TG 的存在干擾甲狀腺球蛋白的檢測［16］。所以在本研究中甲狀腺球蛋白對淋巴結轉移的影響結果存在誤差，仍需進一步驗證。

anti-TG 和anti-TPO 是甲狀腺自身免疫抗體，與甲狀腺癌的發生關系密切［17-18］。在本研究中單因素分析結果提示anti-TG＞100.00 IU/mL 與中央區淋巴結及側頸淋巴結轉移相關；anti-TPO＞100.00 IU/mL與中央區淋巴結轉移有相關性。進一步行多因素分析結果顯示，anti-TG＞100.00 IU/mL 是甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移和側頸淋巴結轉移的危險因素；anti-TPO＞100.00 IU/mL 則是中央區淋巴結轉移的保護性因素（OR=0.658，95%CI：0.463～0.936）。

綜上所述，對于男性、年齡＜45 歲、多灶性、腫瘤直徑＞10 mm的患者頸部淋巴結轉移率較高。術前血清anti-TG 升高提示頸部淋巴結轉移，anti-TPO 在高水平時則提示發生中央區淋巴結轉移幾率較小。因此術前甲狀腺功能的檢查對淋巴結轉移的判斷具有指導意義。本研究數據為回顧性分析，尚需前瞻性研究進一步證實。