皮膚科生物制劑的主要不良反應及對策

王剛

第四軍醫大學西京皮膚醫院，西安710032

隨著醫學科學技術的進步，針對特定靶點進行生物治療已經成為多種疾病的重要治療手段。在皮膚科，生物制劑用于炎癥、過敏、自身免疫和腫瘤等疾病的治療也取得了巨大的成功，在解決一些難治或危重病例的治療方面發揮了獨到的作用。盡管生物治療具有特異性靶向治療的特點，臨床應用的總體安全性良好，但在研發階段和上市后的應用中也都出現了一定的不良反應甚至嚴重不良事件，給患者造成不同程度的健康傷害，部分生物制劑由于嚴重不良事件未通過臨床試驗，或在上市后撤市。因此，在開展生物治療時準確把握各種生物制劑的安全性，最大程度地避免或降低發生不良反應的風險，是治療成功的重要前提。

一、皮膚科主要生物制劑的主要不良反應

目前生物治療在皮膚科應用最廣泛的疾病是銀屑病，主要制劑有腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑、白細胞介素12/23（IL-12/23）拮抗劑和白細胞介素17（IL-17）拮抗劑［1-3］。其他疾病還包括特應性皮炎、慢性蕁麻疹、自身免疫性大皰病、結締組織病、惡性黑素瘤等［4-7］，所用的生物制劑各不相同，在安全性方面的主要關注點也有所差異。

我國已經批準上市的TNF-α 拮抗劑主要有依那西普（Etanercept）及其生物類似物、英夫利西單抗（Inflaximab）和阿達木單抗（Adalimumab），雖然在療效和安全性方面各有各的特點，但這類藥物最值得重視的不良反應是結核桿菌感染或播散，以及乙肝病毒（HBV）的再激活，需要特別注意用藥前的篩查和治療過程中的監視［1，3，8］。生物治療造成丙肝病毒（HCV）再激活的概率較低，但對于有肝功能異常者仍需要密切觀察。有報道在接受TNF-α 拮抗劑治療的患者中有37%出現了抗dsDNA 等自身抗體，其中以英夫利西單抗治療者居多，雖然多數患者停藥后自身抗體可逐漸消退，但也有發展成為紅斑狼瘡的病例需要進行免疫抑制治療［2］。其他可能發生的不良反應還有上呼吸道感染、其他嚴重感染、藥物過敏、注射部位反應、銀屑病皮疹加重或發生膿皰、心肌損害、高血壓、神經脫髓鞘病變等［8］。理論上，生物制劑特別是TNF-α拮抗劑有潛在的誘發惡性腫瘤的風險，但迄今大樣本的統計數據并未得出肯定的結論［1-2］。我國于2007年批準英夫利西單抗上市，已報道的最常見不良反應包括輸液反應、上呼吸道感染、皮疹等，少量病例出現結核感染等［9］。阿達木單抗在國內批準使用后，多項國內研究結果顯示其嚴重不良反應發生率較低，主要不良反應為皮疹、肝功能受損等［10-11］。

已獲得國內藥監機構批準上市的IL-12/23 拮抗劑是針對其共同亞單位P40 的烏司奴單抗（Ustekinumab），在國內外進行的臨床研究或觀察中其總體安全性良好［12-13］。需要注意的是，少數接受生物治療的患者可能發生，包括心肌梗死、腦血管意外甚至心源性猝死。盡管并沒有顯著的統計學差異，但數據顯示，接受烏司奴單抗治療者發生嚴重心血管不良事件的例數最多［1-2，8］。

在IL-17 拮抗劑中，抗IL-17A 司庫奇尤單抗（Secukinumab）已經完成了國內注冊臨床試驗，預計不久將會獲批上市。另外，一些其他的制劑品種以及IL-17A 受體單抗在國外也已經陸續用于臨床。值得特別關注的IL-17拮抗劑的主要不良反應是發生皮膚黏膜念珠菌感染，這與IL-17 通路在機體抗真菌感染中的重要作用有關［12，14］。其他少見的不良事件還包括白細胞減少癥和炎癥性腸病。在IL-17A 受體單抗Brodalumab 的Ⅲ期臨床試驗中有3 例患者企圖或實施了自殺，而其他IL-17 拮抗劑沒有類似現象，因此患者發生抑郁或自殺與IL-17拮抗劑的相關性需要引起重視，但尚缺乏確鑿證據，存在爭議［2］。

奧馬珠單抗（Omalizumab）是抗IgE人源化單克隆抗體，用于治療重癥過敏性哮喘、頑固的慢性蕁麻疹等由IgE 介導的過敏性疾病，也有成功治療重癥大皰性類天皰瘡的報道，我國已批準的適應證是過敏性哮喘。臨床應用奧馬珠單抗需要注意的主要不良反應包括各種過敏反應和發生惡性腫瘤的風險，其他還有惡心、頭痛、鼻咽喉部腫脹、咳嗽、關節痛和上呼吸道感染等［5，15］。

拮抗IL-4/IL-13通路是治療特應性皮炎的靶向策略，目前應用最廣泛的是抗IL-4 受體單抗Dupilumab，但在我國尚未獲批臨床應用。Dupilumab 的主要不良反應包括注射部位反應、結膜炎、瞼緣炎、角膜炎、頭痛、皰疹病毒感染、一過性嗜酸粒細胞增多等［4，16］。

針對B 細胞表面CD20 或CD19 分子的生物制劑是治療以B 細胞為主的免疫紊亂或B 細胞腫瘤的有效手段，目前應用最廣泛的是抗CD20單抗——利妥昔單抗（Rituximab），該單抗屬于人-鼠嵌合抗體，1997年批準用于濾泡B 細胞淋巴瘤，2006年批準用于抗TNF-α 治療無效的類風濕性關節炎。皮膚科應用利妥昔單抗治療重癥天皰瘡、結締組織病等疾病，雖然屬于適應證外用藥，但也得到國內外專家共識的支持。由于利妥昔單抗注射后能夠快速清除體內的B細胞，因此會造成體液免疫的一過性缺陷，其主要不良反應包括各種感染和HBV 再激活，其他不良反應還有輸液反應、過敏甚至重癥藥疹、心律失常、腎臟毒性等［17］。利妥昔單抗在我國應用的安全性情況主要是個案報道，包括輸液反應、肺部感染、心律失常等［18-21］。

二、生物治療前和治療過程中的篩查與監視

開始生物治療之前對患者的健康狀況進行系統評估和篩查，對于確保生物治療的安全具有關鍵的作用。要通過詢問病史了解患者既往患病情況，特別是累及重要臟器的疾病和感染、自身免疫、腫瘤等病史；同時還要掌握患者既往的治療史，尤其是生物治療的療效和安全性情況。用藥前需要做的輔助檢查包括血常規、肝腎功能、胸部X 線攝片等。根據不同生物制劑的作用機制和對機體免疫系統影響的差異，還要做必要的重點篩查［1-2］。所有的生物制劑使用前都應進行結核病、HBV、HCV、HIV和惡性腫瘤篩查，活動性感染患者不應使用生物治療。對于有潛伏性結核感染，既往有潛伏性或活動性結核病史、但無法證實是否進行了足夠療程的抗結核治療的患者，在考慮生物治療的收益大于風險后，可在應用生物治療前接受抗結核治療。對于HBV 攜帶者，是否給予生物治療應當綜合考慮其病毒載量和肝功能等指標。應用TNF-α 拮抗劑需注意有無發生心衰、自身免疫病和神經脫髓鞘病變的風險［1-3］。應用IL-17 拮抗劑時需要重點關注發生真菌感染和炎癥性腸病的風險［1-2］。應用奧馬珠單抗和Dupilumab 前都應仔細排查有無寄生蟲感染，前者還需要篩查呼吸道感染和腫瘤，后者則應重點關注是否有眼部疾病等相關病史［14-15］。利妥昔單抗的篩查重點是HBV感染以及心臟和胃腸道健康狀況［13］。

生物治療開始后以及治療過程中乃至治療停止后的一定時期內，要注意監視有無不良反應的發生，做到及時發現、及時處理。各種感染是監視的重點，由于結核和乙肝在我國的感染率較高，更需要特別警惕。在生物制劑治療期間，定期監測HBV 活動性指標和肝功能，干擾素γ 釋放實驗（常用T-SPOT TB技術）和胸部X線檢查應至少半年復查1 次。對于在接受生物治療期間出現的結核新發感染患者，或潛伏性結核患者在生物治療期間出現活動性結核病癥狀，應停用生物治療，并立即給予抗結核治療；對生物治療期間發生的HBV 再激活的患者，應停用生物制劑，并開始抗病毒治療及適當的支持治療。生物制劑還有可能誘發自身免疫病、神經系統等重要臟器損害、惡性腫瘤等問題，雖然發生率不高，但一旦發生后果嚴重，應要求患者及時復診，并進行定期隨訪。此外，皮下注射制劑容易出現注射部位紅腫、瘙癢或疼痛，應注意掌握注射深度，必要時局部可冷敷，但不宜外用糖皮質激素類藥物。人-鼠嵌合抗體如英夫利西單抗、利妥昔單抗在靜脈滴注時部分患者可能發生輸液反應甚至過敏性休克，可預先使用抗組胺劑，控制輸液速度并密切觀察，一旦發生要及時處理。

三、特殊人群應用生物制劑的安全性考慮

美國食品藥品監督管理局（FDA）對目前臨床應用的生物制劑的妊娠期安全性評級大多為B，意味著孕婦接受生物治療的總體安全性良好。多項研究關注妊娠期間應用生物制劑對胎兒的影響，發現在TNF-α 拮抗劑治療者中發生胎兒畸形的風險輕度升高，約為3.6% ～5.0%（對照組為1.5% ～4.7%）但并不具有普遍的統計學差異。其他可能與TNF-α拮抗劑相關的妊娠結局包括早產、低體重嬰兒和選擇性終止妊娠，未發現自發性流產或死胎發生率升高。妊娠期使用其他生物制劑尚未發現對妊娠結局產生明顯影響［1-2，22］。盡管目前妊娠期生物治療的安全性表現良好，但用藥前仍需要充分告知患者有造成胎兒畸形的風險，并簽署知情同意書。對于妊娠期接受生物制劑者，其嬰兒出生后應推遲減毒活疫苗的接種。

兒童應用生物制劑的療效和安全性整體情況良好，但數據量和證據等級均較局限。依那西普是臨床證據最多的一種，在美國和歐洲分別被批準用于4 歲和6 歲以上兒童銀屑病的治療。美國FDA批準英夫利西單抗用于6歲以上克羅恩病兒童，阿達木單抗用于4 歲以上幼年特發性關節炎兒童。歐洲藥物管理局（EMA）則已批準烏司奴單抗用于12 歲以上兒童重癥斑塊狀銀屑病，阿達木單抗可作為4 歲以上兒童重癥斑塊狀銀屑病的一線治療用藥［23］。近期一項回顧性研究報告了兒童應用生物制劑可能發生的安全性問題，發現38.7%的患者出現一項或一項以上的不良反應，其中最常見的是注射部位反應（18.9%），其次為呼吸道感染（11.3%），僅2.8%的患者因不良反應需要停止生物治療［24］。與成年人相比，兒童一旦應用生物制劑，其需要常年使用的可能性更大，因此由于長期生物治療而誘發自身免疫病或惡性腫瘤的風險更值得關注。

對于既往有惡性腫瘤病史，因銀屑病、特應性皮炎、類風濕性關節炎、炎癥性腸病等需要應用生物制劑者，目前有限的資料并未發現明顯增加腫瘤復發的風險［25］。考慮到生物制劑理論上可能存在的對免疫監視功能的抑制作用，如果原患腫瘤屬于侵襲性、轉移風險大、手術治療后未滿5年的患者，還是建議慎用或盡量不用生物治療。

四、結語和展望

毫無疑問，生物治療是臨床治療學發展過程中的重要進展，為許許多多的重癥和難治性疾病患者帶來了福音和希望。生物制劑在銀屑病、特應性皮炎、慢性蕁麻疹、惡性黑素瘤等皮膚病的治療中也得到廣泛應用。臨床工作中在關注其療效的同時必須高度重視其安全性。隨著醫學科學和技術的進步，新的生物治療方法和手段還在不斷涌現，在取得臨床成功的同時也必將會在安全性方面帶來更多的挑戰，值得我們重視和關注。未來，藥物基因組學以及精準醫學概念和技術方法的引入有望在很大程度上解決治療反應個體差異的關鍵問題，將生物治療推向更加高效和安全的新階段。