磷霉素靜脈內給藥
——體外藥敏試驗問題

目前磷霉素在美國只有口服制劑，生物利用度為30%～37%，美國食品和藥品監督管理局（FDA）僅批準其用于治療由敏感大腸埃希菌或糞腸球菌引起的女性急性膀胱炎。磷霉素抗菌譜廣，包括對許多多重耐藥的革蘭陰性桿菌具有抗菌活性，在美國亟需磷霉素的靜脈制劑。該藥物（商品名：CONTEPO）正在美國開展研究，與哌拉西林-他唑巴坦治療復雜性尿路感染相比，磷霉素符合主要的非劣效性終點，預計在2018年底之前提交新藥申請。因此，不久的將來，在美國就可以使用磷霉素靜脈制劑。然而，潛在的問題是亟需準確的體外藥敏試驗指導治療。

磷霉素敏感試驗的結果高度依賴于實驗所用的方法。荷蘭10個實驗室的研究者收集了976株產超廣譜β內酰胺酶的腸桿菌科細菌（775株大腸埃希菌和201株肺炎克雷伯菌）。采用E試驗（BioMérieux，France）、最低抑菌濃度測試條（MTS； Liolchem，Italy）、瓊脂稀釋法（Oxoid Ltd / Thermo Fisher Scientific，UK）、VITEK2（BioMérieux，France）以及Phoenix 系統（BD Diagnostics，MD）對976株分離株進行磷霉素敏感試驗。在中心實驗室進行瓊脂稀釋法藥敏試驗，作為參考標準，該方法對大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的流行病學折點分別為2 mg/L和64 mg/ L。試驗使用的瓊脂中都加有葡萄糖-6-磷酸酯。除瓊脂稀釋法以外其他方法都未能區分野生型和非野生型種群。根據EUCAST折點≤32 mg/ L，95.9%的大腸埃希菌和87.6%的肺炎克雷伯菌敏感，此折點不僅適用于尿路感染，也適用于其他全身感染。所有實驗方法對大腸埃希菌的藥敏結果符合率都很高，肺炎克雷伯菌的藥敏結果符合率較低。但是，所有藥敏試驗方法對耐藥菌株的檢測靈敏度都很低。對于大腸埃希菌，E試驗、MTS、VITEK2、Phoenix和紙片法的主要誤差率（瓊脂稀釋法耐藥，其他方法敏感）分別為23.3%、18.5%、18.8%和12.9%，對肺炎克雷伯菌藥敏測定的結果與此相似。Camarlinghi等對來自意大利的78株產碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌進行了藥敏試驗，其中瓊脂稀釋法顯示45株（57.7%）敏感。使用其他方法（Sensititre、VITEK2、E試驗、MST和紙片法）的藥敏一致率均≤69%。Sensititre和E試驗的主要誤差率分別為54.5%和78.8%，而VITEK2、紙片法和MST的主要誤差率（瓊脂稀釋敏感，其他方法耐藥）從75.6%到84.4%不等。由于測試方法不同，耐藥性可能會被遺漏或者過度檢測。

這些研究提出了一個重要的實際問題，由于瓊脂稀釋法藥敏不適合自動化。臨床醫師獲得準確可靠藥敏結果的時間將不可避免地被延遲。解決這個問題對于及時有效地使用這種抗菌藥物至關重要。

In the literature. Getting ready for intravenous fosfomycin—thein vitrosusceptibility problem. Clin Infect Dis， 2018，67 （1 November）： iii .