多黏菌素類合理應(yīng)用國際共識(shí)指南

陳軼堅(jiān)

作者單位： 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，衛(wèi)健委臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040。

多黏菌素類抗生素（包括多黏菌素和黏菌素）通過破壞革蘭陰性菌外膜完整性而起抗菌作用。本類藥物于上世紀(jì)50年代上市，未經(jīng)歷現(xiàn)代藥物的發(fā)展規(guī)程。近年來多黏菌素類抗生素在臨床上重新啟用于治療重癥難治性革蘭陰性桿菌感染。由于研發(fā)單位不同，多黏菌素和黏菌素制劑的配方、抗菌活性的含量表達(dá)和推薦劑量也各不相同。加上過時(shí)的藥品說明書、藥敏試驗(yàn)結(jié)果的不確定性等，導(dǎo)致多黏菌素類藥物臨床應(yīng)用混亂。為了正確選用多黏菌素類抗生素并采用適當(dāng)劑量，美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）等6家學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)起并簽署本指南，旨在指導(dǎo)多黏菌素類抗生素在成人患者中的正確應(yīng)用。指南提供了黏菌素和多黏菌素B臨床治療的推薦意見，涵蓋該類藥物的藥動(dòng)學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）特性、不同品種的選擇、給藥劑量、劑量調(diào)整和血藥濃度監(jiān)測、鞘內(nèi)注射、吸入治療、毒性、多黏菌素類與其他抗菌藥物的聯(lián)合治療，以及療程中腎衰竭的預(yù)防等。

1 指南制訂

共識(shí)委員會(huì)由代表上述各學(xué)會(huì)的專家組成。本指南中所有的推薦意見都依據(jù)2018年12月31日前以英語發(fā)表的研究文章。研究通過美國國會(huì)圖書館、 LISTA[Library， Information Science &Technology Abstracts（EBSCO）]和PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索無日期限制的醫(yī)學(xué)主題詞進(jìn)行。檢索關(guān)鍵詞為多黏菌素、黏菌素、多黏菌素B、腎毒性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、藥時(shí)曲線下面積、毒效動(dòng)力學(xué)、耐藥性、碳青霉烯類、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌。

委員會(huì)遵循與當(dāng)代其他指南一致的流程評(píng)估證據(jù)。評(píng)估過程基于GRADE系統(tǒng)（the Grading of Recommendations Assessment， Development， and Evaluation）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 臨床問題和推薦意見

2.1 藥物敏感性和PK/PD

① 藥物敏感性如何測定？采用多黏菌素治療的最低抑菌濃度折點(diǎn)？

推薦意見1：歐洲共同體抗菌藥物敏感試驗(yàn)委員會(huì)（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）和美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）多黏菌素折點(diǎn)聯(lián)合工作組推薦使用肉湯微量稀釋法測定其MIC。采用陽離子調(diào)節(jié)MH肉湯作為培養(yǎng)基、測定細(xì)菌對(duì)黏菌素硫酸鹽（不能使用黏菌素甲磺酸鹽衍生物）或多黏菌素硫酸鹽的敏感性。瓊脂稀釋法、紙片擴(kuò)散法和梯度擴(kuò)散法誤差率較高，目前CLSI/EUCAST均不推薦。本指南推薦使用CLSI/EUCAST聯(lián)合工作組制訂的黏菌素臨床折點(diǎn)（表 1）。

表1 CLSI/EUCAST黏菌素折點(diǎn)

② 推薦的PK/PD治療靶值使黏菌素和多黏菌素B達(dá)到最大療效？

推薦意見2：黏菌素的推薦靶值為穩(wěn)態(tài)時(shí)24 h血漿藥時(shí)曲線下面積（AUCss，24h）達(dá)到50 mg·h/ L。即穩(wěn)態(tài)時(shí)平均血藥濃度（Css，avg）達(dá)到2 mg/L。但需要注意的是該濃度已被認(rèn)為是能耐受的最高暴露量，高于此濃度將增加急性腎損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重性。

推薦意見3：有證據(jù)顯示多黏菌素B AUCss，24h靶值達(dá)到50～100 mg·h/L，相當(dāng)于Css，avg2～4 mg/ L，從毒性反應(yīng)的角度是可以接受的。推薦意見4：上述推薦意見應(yīng)被視為黏菌素和多黏菌素B的最大可耐受暴露量。

2.2 多黏菌素類的PK

③ 應(yīng)當(dāng)首選哪種多黏菌素？

推薦意見5：推薦臨床醫(yī)師均能獲得黏菌素甲磺酸鹽（CMS）和多黏菌素B的靜脈制劑，可以在特定環(huán)境下做出選擇。

推薦意見6：推薦首選多黏菌素B治療侵襲性感染。因?yàn)槎囵ぞ谺在人體內(nèi)顯示了更優(yōu)越的PK特征，更能減少腎毒性發(fā)生的潛在可能性。

推薦意見7：CMS為前體藥，在尿路中轉(zhuǎn)換成活性成分并通過腎臟清除，推薦治療下尿路感染選用CMS。

2.3 黏菌素靜脈給藥

④ 文獻(xiàn)中不同的CMS劑量如何換算？

推薦意見8：推薦醫(yī)院指南和處方CMS時(shí)根據(jù)特定國家的常規(guī)標(biāo)注習(xí)慣，同時(shí)標(biāo)注CMS的國際單位（IU）數(shù)量和活性基質(zhì)（colistin base activity，CBA）毫克數(shù)。100萬IU相當(dāng)于約33 mg CBA。

⑤ 初始應(yīng)用CMS時(shí)，需要給予靜脈負(fù)荷劑量嗎？

推薦意見9：推薦在CMS初始靜脈治療時(shí)，在0.5～1 h內(nèi)輸注300 mg CBA（約900萬IU）的負(fù)荷劑量。12～24 h后再開始用第1次維持劑量。

⑥ 對(duì)于腎功能正常患者，CMS每日維持劑量是多少？

推薦意見10：腎功能正常患者每日應(yīng)用300～360 mg CBA（約900萬～1 090萬IU）的維持劑量，分成2次給藥，1次/12 h，輸注0.5～1 h。監(jiān)測腎功能并根據(jù)表2調(diào)整日劑量。見表2。

⑦ 當(dāng)患者腎功能不全時(shí)需要調(diào)整CMS每日維持劑量嗎？

推薦意見11：當(dāng)患者腎功能不全時(shí)，推薦根據(jù)表2調(diào)整CMS劑量。

⑧ 腎臟替代治療對(duì)CMS靜脈劑量選擇有影響嗎？

推薦意見1 2： 推薦間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）患者目標(biāo)血漿黏菌素濃度Css，avg達(dá)到2 mg/L。可遵循下述用藥方案：非透析日，應(yīng)用CMS 130 mg CBA/d（約395萬IU/d）；透析日，3 h或4 h透析時(shí)間分別追加CMS 40 mg CBA（約120萬IU/d）或50 mg CBA（約160萬IU）。如果可能，透析后的追加劑量與下一次常規(guī)劑量一起應(yīng)用。在CMS給藥間期盡可能推遲進(jìn)行透析，以減少體內(nèi)CMS和業(yè)已形成的黏菌素丟失。

表2 CMS日劑量表a

推薦意見13： 持續(xù)低效率透析（sustained low-efficiency dialysis， SLED）患者目標(biāo)血漿黏菌素濃度Css，avg達(dá)到2 mg/L，每進(jìn)行1 h SLED，在CMS基礎(chǔ)日劑量上增加10%的CMS劑量。

推薦意見1 4：推薦持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）為使患者目標(biāo)血漿黏菌素濃度Css，avg達(dá)到2 mg/L，應(yīng)用CMS CBA 440 mg/d（約1 330萬IU/d），相當(dāng)于給予CMS CBA 220 mg/12 h（約665萬IU/12 h）。

2.4 多黏菌素B靜脈給藥

⑨ 初始應(yīng)用多黏菌素B時(shí)，需要給予靜脈負(fù)荷劑量嗎？

推薦意見15：推薦使用多黏菌素B時(shí)，根據(jù)總體重（total body weight， TBW）給予2.0～2.5 mg/ kg（相當(dāng)于2萬～2.5萬IU/kg）的負(fù)荷劑量，輸注時(shí)間大于1 h。

⑩ 正常腎功能患者應(yīng)用多黏菌素B，推薦的初始每日維持劑量是多少？

推薦意見16：在重癥感染患者每12小時(shí)給予多黏菌素B 1.25～1.5 mg/kg（相當(dāng)于1.25萬～1.5

萬IU/kg TBW），輸注時(shí)間大于1 h。

推薦意見17：腎功能不全患者不調(diào)整多黏菌素B的每日維持劑量。

推薦意見18：接受腎臟替代治療的患者，不論是負(fù)荷劑量還是維持劑量都不需要進(jìn)行調(diào)整。

推薦意見19：對(duì)黏菌素和多黏菌素B都進(jìn)行TDM和自適應(yīng)回饋控制（adaptive feedback control， AFC）。

推薦意見20：患者在接受黏菌素或多黏菌素B治療時(shí)，均應(yīng)避免伴隨使用其他腎毒性藥物（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見21：在沒有TDM時(shí)應(yīng)用黏菌素或多黏菌素B，避免使用比本指南所列劑量更高的劑量（最佳實(shí)踐推薦）。

推薦意見22：在兩種制劑都能獲得的國家，推薦使用多黏菌素B，因其相關(guān)性急性腎損傷發(fā)生率較低（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見23：直至獲得更多的證據(jù)，不推薦常規(guī)應(yīng)用抗氧化劑來減少多黏菌素相關(guān)性腎毒性（弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見24：如果患者在應(yīng)用黏菌素期間出現(xiàn)急性腎損傷，應(yīng)將日劑量減至表2相應(yīng)的腎功能調(diào)節(jié)劑量，以達(dá)到血漿黏菌素濃度Css，avg為2 mg/L。

推薦意見25：在依據(jù)腎功能調(diào)整劑量之外，不再對(duì)黏菌素進(jìn)行減量。特別是該急性腎損傷患者面臨威脅生命的感染或深部感染，或當(dāng)感染病原菌的黏菌素MIC＞1 mg/L（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。如果感染病原菌的黏菌素MIC和/或感染的性質(zhì)決定達(dá)到一個(gè)較低的目標(biāo)血漿濃度是足夠的，則可以考慮減少劑量到不同的Css，avg靶值（最佳實(shí)踐推薦）。

推薦意見26：在感染診斷不明確或有其他腎毒性小的替代藥物時(shí)，停止對(duì)急性腎損傷患者使用多黏菌素（最佳實(shí)踐推薦）。

2.5 多黏菌素聯(lián)合治療

由振動(dòng)聲調(diào)制原理可知，當(dāng)結(jié)構(gòu)中存在缺陷時(shí)，低頻振動(dòng)與高頻超聲信號(hào)會(huì)相互作用產(chǎn)生調(diào)制邊頻，調(diào)制邊頻的階數(shù)與幅值取決于調(diào)制強(qiáng)度及結(jié)構(gòu)的損傷程度，接收信號(hào)頻譜示意圖如圖3所示。研究表明，僅選取一次調(diào)制邊頻之和與主頻的比值作為調(diào)制系數(shù)更易分辨缺陷[11],調(diào)制系數(shù)MI定義如下：

推薦意見27：對(duì)于CRE引起的侵襲性感染，應(yīng)用多黏菌素B或黏菌素時(shí)，推薦加用對(duì)病原菌MIC顯示敏感的1個(gè)或更多的藥物聯(lián)合治療（強(qiáng)推薦，非常低質(zhì)量證據(jù)；委員會(huì)投票14比1主張聯(lián)合治療）。

推薦意見28：如果治療CRE感染并沒有第二個(gè)MIC顯示敏感的藥物，推薦多黏菌素B或黏菌素與1種和/或2種非敏感藥物（如碳青霉烯類）聯(lián)合使用。應(yīng)當(dāng)選擇非敏感藥物中相對(duì)于折點(diǎn)來說最低MIC的藥物（最佳實(shí)踐推薦；委員會(huì)投票11比4主張聯(lián)合治療）。

推薦意見29：對(duì)于CRAB引起的侵襲性感染，應(yīng)用多黏菌素B或黏菌素時(shí)，推薦加用對(duì)病原菌MIC顯示敏感的1個(gè)或更多的藥物聯(lián)合治療（最佳實(shí)踐推薦；委員會(huì)投票10比5主張聯(lián)合治療）。

推薦意見30：如果治療CRAB感染并沒有第二個(gè)MIC顯示敏感的藥物可以獲得，推薦單獨(dú)使用多黏菌素B或黏菌素（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)；委員會(huì)投票8比7主張單藥治療）。

推薦意見31：對(duì)于CRPA引起的侵襲性感染，應(yīng)用多黏菌素B或黏菌素時(shí)，推薦加用對(duì)病原菌MIC顯示敏感的1個(gè)或更多的藥物來聯(lián)合治療（最佳實(shí)踐推薦；委員會(huì)投票14比1主張聯(lián)合治療）。

推薦意見32：如果治療CRPA感染并沒有第二個(gè)MIC顯示敏感的藥物可以獲得，推薦多黏菌素B或黏菌素與1種和/或2種非敏感藥物（如碳青霉烯類）聯(lián)合使用。應(yīng)當(dāng)選擇非敏感藥物中MIC相對(duì)最低的藥物（最佳實(shí)踐推薦；委員會(huì)投票11比4主張聯(lián)合治療）。

推薦意見33：懷疑或確診廣泛耐藥（XDR）革蘭陰性菌HAP或VAP患者，推薦在多黏菌素靜脈治療時(shí)進(jìn)行附加多黏菌素霧化吸入治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見34：進(jìn)行多黏菌素霧化吸入治療時(shí)，黏菌素或多黏菌素B都是適合的（弱推薦；非常低質(zhì)量證據(jù)）。

2.6 多黏菌素的鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射

推薦意見35：多重耐藥（MDR）或XDR革蘭陰性菌引起的腦室炎或腦膜炎患者，靜脈應(yīng)用多黏菌素的同時(shí)，推薦每天腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射12.5萬IU CMS（約4.1 mg CBA）或5 mg（5萬IU）多黏菌素B。

推薦意見36：由于應(yīng)用多黏菌素B經(jīng)驗(yàn)較少，更推薦CMS用于腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射。