兩性霉素B脂質(zhì)體穿透真菌細(xì)胞壁將兩性霉素B直接傳遞至細(xì)胞膜上的麥角固醇

兩性霉素B的抗真菌活性取決于其穿透真菌細(xì)胞壁到達(dá)細(xì)胞膜的能力。兩性霉素B脫氧膽酸鹽的毒性促進(jìn)了兩性霉素B脂質(zhì)體的開發(fā)，即藥物與脂質(zhì)體結(jié)合形成兩性霉素B脂質(zhì)體。然而，體積較大的脂質(zhì)體如何能穿過細(xì)胞壁將兩性霉素B傳遞至靶標(biāo)，或兩性霉素B是否需要首先在細(xì)胞壁表面與脂質(zhì)體分離、發(fā)揮抗真菌作用是值得探索的問題。

酵母細(xì)胞壁為多孔結(jié)構(gòu)，分子能否穿過細(xì)胞壁取決于其孔隙度大小。流體力學(xué)半徑達(dá)5.8 nm的分子相當(dāng)于半徑為400 000 Da的分子可穿過細(xì)胞壁。因此，分子質(zhì)量為923.49的兩性霉素B可以穿過細(xì)胞壁。兩性霉素B脂質(zhì)體的直徑為60～80 nm，超過細(xì)胞壁孔隙度的大小。

使用冷凍替代電子顯微鏡證實(shí)，完整的兩性霉素B脂質(zhì)體可到達(dá)白念珠菌和新型隱球菌的細(xì)胞膜表面。脂質(zhì)體微粒在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中可以取代細(xì)胞壁的多糖鏈，形成孔隙以供轉(zhuǎn)運(yùn)。脂質(zhì)體微粒可使細(xì)胞壁孔隙增加5倍，提示細(xì)胞壁是動(dòng)態(tài)多孔結(jié)構(gòu)，其黏彈性性能受外部事物的影響。同時(shí)發(fā)現(xiàn)不含兩性霉素B的脂質(zhì)體無法到達(dá)細(xì)胞膜。而兩性霉素B脂質(zhì)體無法到達(dá)細(xì)胞膜麥角固醇缺失的酵母細(xì)胞內(nèi)壁層，提示麥角固醇可能在細(xì)胞外分泌蛋白囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)過程中在細(xì)胞壁沉積，有利于兩性霉素B脂質(zhì)體的轉(zhuǎn)運(yùn)。

兩性霉素B與膽固醇結(jié)合后可進(jìn)入脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層，并保留在其中。直到它與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇相互作用。事實(shí)證明，兩性霉素B與麥角固醇的親和力為其與膽固醇親和力的10倍，這增強(qiáng)了兩性霉素B在細(xì)胞膜的抗真菌活性，也避免其在細(xì)胞膜表面卸下，導(dǎo)致對(duì)宿主產(chǎn)生毒 性。