血流感染流行病學研究進展

周夢蘭 ， 楊啟文 ， 于淑穎 ， 徐英春

作者單位：1. 中國醫學科學院北京協和醫院檢驗科，侵襲性真菌病機制研究與精準診斷重點實驗室，北京 100730；

2. 中國醫學科學院北京協和醫學院研究生院。

血流感染（bloodstream infection，BSI）是指病原微生物進入血流引起的播散感染，是危及人類生命的全身性感染疾病，主要病原微生物包括細菌、真菌及病毒等，可導致菌血癥、敗血癥和膿毒癥，嚴重者可引起休克、播散性血管內凝血（DIC）、多臟器功能衰竭乃至死亡。近年來，隨著侵襲性操作的不斷增加及廣譜抗菌藥物、皮質激素等藥物的不合理應用，BSI的發病率及病死率逐年上升，造成了患者住院時間的延長和經濟負擔的增加。本文對BSI的發病率、病死率、危險因素及常見病原體作一綜述。

1 發病率和病死率

美國一項六年回顧性隊列研究顯示，住院患者菌血癥發生率5.9%，所致死亡率15.6%[1]。英國敗血癥約造成每年100 000人住院，并導致37 000人死亡[2]。一項墨西哥研究顯示，兒童中革蘭陽性菌和革蘭陰性菌引起的BSI死亡率分別為19.2%和45.2%[3]。基于不同人群的BSI研究顯示，丹麥、芬蘭、加拿大、加拿大維多利亞BSI年發生率分別為153/100 000、159/100 000、81.6/100 000、101.2/100 000[4-7]。

在我國，全國醫院感染監控網（CNISS）和全國細菌耐藥性監測網（Mohnarin）負責對BSI的發病率和病原菌進行動態監測，并擇期公示有關結果。但是，目前為止，在BSI病死率和長期趨勢方面系統性、代表性的數據較為匱乏。一項綜合了72篇文獻的薈萃分析研究結果顯示，加權合并的BSI總病死率為28.7%（95%CI：27.2%～30.3%），醫院獲得性BSI的病死率為26.8%（95%CI： 22.4%～32.0%），顯著高于社區獲得性BSI的6.9%（95%CI：4.5%～10.7%），但納入的各個研究之間異質性較大[8]。對不同類型患者進行比較分析發現，普通住院患者BSI的病死率為20.7%（95%CI：17.8%～24.0%），燒傷、血液病和/或惡性腫瘤以及重癥監護室（ICU）患者BSI病死率更高，而在新生兒病房、肝病及糖尿病患者中則相對較低[8]。

2 危險因素

引起BSI的因素是復雜多樣的，包括年齡、性別、免疫狀態、基礎疾病、所患疾病嚴重程度、住院時間等。

2.1 宿主因素

年齡作為主要因素之一，隨著年齡的增長，所患慢性疾病如腫瘤、終末期腎臟疾病及使用醫療器械的機會也隨之增加。美國一項大型研究顯示，因菌血癥住院的風險隨著年齡的增長而顯著增高，年齡＞85歲的患者因菌血癥住院風險4倍高于65～74歲患者[9]。Jalan 等[10]的研究顯示老年人因BSI導致的死亡率也較高，主要是由于他們缺乏典型的菌血癥表現，如發熱、寒戰、白細胞增加等。與之相伴，常常表現為不發熱型菌血癥、器官功能衰竭、精神紊亂、呼吸困難及感染性休克。鄧醫宇等[11]的研究表明，基礎疾病因素如糖尿病、慢性腎功能不全、抗生素暴露為ICU患者BSI的獨立危險因素。糖尿病患者機體長期處于高血糖環境中，三大營養物質代謝紊亂，全身營養不良，吞噬細胞趨化、吞噬及殺菌作用受損，加之糖尿病所導致的各種慢性并發癥，使機體抵抗力明顯下降，最終容易導致各種感染而繼發BSI，高血糖狀態也不利于機體膿毒癥的糾正與控制[12]。慢性腎功能不全尤其進行透析患者，其體液免疫和細胞免疫、粒細胞和巨噬細胞功能均明顯下降，營養攝入減少，丟失增加，另外透析過程會增加感染風險，使患者易發生BSI[13]。過多抗生素暴露尤其不恰當使用抗生素會導致患者體內菌群失調，容易導致細菌移位并發BSI[10]。

2.2 宿主外因素

影響BSI的宿主外因素包括患者所住的病區、BSI前所進行的侵襲性治療（手術、血液透析、動脈穿刺、插導尿管、中央靜脈穿刺、氣管內插管等）、放化療等。

朱齊兵等[14]的研究表明，白血病患者化療后BSI發生率增加，約為12.7%～30.0%，多因素回歸分析發現，合并糖尿病、粒細胞缺乏持續時間＞7 d是白血病患者化療后發生BSI的獨立危險因素（P＜0.05）。多項研究表明，入住ICU是BSI相關死亡的一個獨立危險因素[11，15]。ICU的患者往往病情危重，且免疫力低下，患者接受生物制劑、血液制品以及侵襲性操作如中心靜脈插管、氣管內插管等操作的機會增加，因此，患者更易患BSI乃至死亡。

中心靜脈導管的使用是臨床患者醫療護理中的常見措施，但與此同時也是引起導管相關BSI（CRBSI）的直接原因。病原菌可以黏附在導管表面，形成生物膜，并通過管腔內/外途徑進入血液，此類病原菌的藥物敏感性較正常下降（1/100～1/1 000倍）[16-17]。不同置管部位發生CRBSI的危險性有所差異，由低到高依次為鎖骨下靜脈、頸內靜脈、股靜脈[18]，且導管留置時間越長，感染危險性越大，這是因為插管部位皮膚定植菌可經由皮下隧道移植到導管尖端從而引發感染，留置導管時間較長的患者，會因接頭多次使用，使得細菌容易在接頭處侵入導管的內表面并定植，從而引發感染[19]。研究顯示美國醫院感染有10%～20%與血管導管裝置有關，每年約有150 萬患者接受血管導管的裝置，并有20萬～40 萬例發生醫院BSI[20]。國內研究顯示ICU的CRBSI發生率高達10.34%，并且隨著置管穿刺次數的增加，BSI的發生率也增高，穿刺次數≥6次的患者BSI的發生率為55%[21]。

3 常見病原體

BSI的病原菌眾多，主要包括細菌、真菌及病毒。隨著時空的變遷，BSI的病原譜也在發生變化，因地區、年齡、基礎疾病等的不同，BSI的病原菌分布情況也不同。近30年來，全球BSI的病原菌逐漸由革蘭陰性桿菌為主轉為革蘭陽性球菌為主，如凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等，此外，隨著抗感染藥物、各種人工裝置、靜脈導管等的使用增加，耐藥菌也不斷增 加。

3.1 革蘭陽性菌

3.1.1 金黃色葡萄球菌 金黃色葡萄球菌是發達國家革蘭陽性菌菌血癥最常見的病因，年發病率約（10～30）/100 000[22]。在過去20年間，盡管葡萄球菌菌血癥的發生率沒有明顯變化，但耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）比例有所改變。在加拿大、美國、英國，1998－2005年，MRSA菌血癥發生率均呈上升趨勢[23-26]，在北美及英國地區甚至出現MRSA菌血癥克隆傳播[25，27]；而在2005年之后，隨著感控措施的不斷完善，這些地區的MRSA菌血癥發生率顯著下降，在英國尤為明顯，2004－2011年下降一半[28-30]。國內Mohnarin網最新監測數據顯示，2011－2012年MRSA BSI檢出率為54.5%，較2009、2010年明顯升高[31]。其他單中心研究顯示2011－2016年、2012－2014年、2013－2015年MRSA BSI分別為17.61%、39.4%、34.3%不等[32-34]。毛鐳篥等[35]對全國17省市34所醫院共149株BSI相關的金黃色葡萄球菌分析發現，MRSA有71株，占臨床分離株的47.7%。

3.1.2 凝固酶陰性葡萄球菌 凝固酶陰性葡萄球菌是醫院獲得性BSI最常見的原因，大約占所有醫療相關菌血癥的1/3，在癌癥、粒細胞缺乏及導管置入和/或假體置入患者中分離率最高[36]。美國數據顯示耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）可達70%，我國Mohnarin網監測數據顯示MRCNS檢出率為80.5%[31]，其他單中心研究顯示2012－2014年、2013－2015年MRCNS BSI分別為83.5%、76.9%[33-34]。

3.1.3 肺炎鏈球菌 肺炎鏈球菌是引起社區獲得性菌血癥第三大常見病原菌，西方國家年發生率約為（10～30）/100 000[37]。在美國，青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）檢出率＜2%[38]，遠低于歐洲國家，如土耳其（54%）、西班牙、克羅地亞、塞浦路斯、羅馬尼亞（25%～50%）、保加利亞（10%～25%）、法國、英國、挪威、比利時、澳大利亞（＜10%）[39-40]。我國Mohnarin網監測數據顯示BSI中肺炎鏈球菌比率較低，約為1.5%左右，PRSP約占5.9%[31]。

3.1.4 腸球菌 腸球菌是人體正常的定植菌，主要包括糞腸球菌和屎腸球菌。近年來，腸球菌屬所致的BSI有增加的趨勢。美國資料顯示，腸球菌屬是CRBSI除凝固酶陰性葡萄球菌外的次常見病原菌，其中糞腸球菌對氨芐西林的耐藥率較低（1%～25%），而屎腸球菌耐藥率則高達90%[40-41]。萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）在西方國家檢出率較低（＜5%）。我國Mohnarin網監測數據顯示腸球菌分離率約為10%，未發現對利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧和替加環素耐藥的腸球菌[31]。

3.2 革蘭陰性菌

3.2.1 大腸埃希菌 大腸埃希菌是社區及醫院獲得性菌血癥最常見的病原菌之一，包括癌癥及粒細胞缺乏患者[36，42-43]。產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）菌株檢出率在歐洲不同國家占71.5%～100%[39]，美國ESBL株分離率約為8.1%～13.7%[44-45]，遠低于印度（＞80%）、中國（＞60%），但這些菌株大多來源于腹腔感染繼發BSI[46-47]。隨著抗菌藥物的廣泛使用，碳青霉烯類耐藥的菌株也在各國相繼檢出，保加利亞為2.6%、土耳其4.0%、中國1.0%[39-40]。國內Mohnarin網監測數據顯示大腸埃希菌分離率最高，為23.0%[31]。四川省耐藥監測網數據顯示大腸埃希菌分離率最高，占34.5%，亞胺培南耐藥率為0.9%[48]。

3.2.2 肺炎克雷伯菌 肺炎克雷伯菌是引起BSI僅次于大腸埃希菌的革蘭陰性桿菌，我國Mohnarin網監測數據顯示其分離率為11.3%[31]。研究顯示歐洲國家ESBL株檢出率在65%～100%[49]，美國約為28.8%[50]，中國和泰國各為33.7%和40.7%[51]。近年來，產碳青霉烯酶的耐藥肺炎克雷伯菌逐漸成為臨床治療的主要挑戰。3種最常見的酶型分別為KPC型酶、NDM型酶及OXA-48型酶。KPC型酶菌株主要分布在拉丁美洲國家、中國、希臘及意大利[52-55]；NDM型酶菌株主要分布在印度、中東地區[56]；OXA-48型酶則主要在土耳其、北非流行[52]。四川省耐藥監測網數據顯示肺炎克雷伯菌分離率為10.7%，僅次于大腸埃希菌，對亞胺培南耐藥率為2.4%[48]。

3.2.3 不發酵糖革蘭陰性菌 近年來，不發酵糖革蘭陰性菌所致BSI的比例日趨升高。其中，銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌已成為引起BSI的重要病原菌。加拿大資料顯示，2000－2006年銅綠假單胞菌BSI年發病率為3.6/100 000[57]。國內Mohnarin網監測數據顯示銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌分離率分別為7.2%和6.5%[31]。郭霞等[58]研究顯示，2013－2015 年云南省三級醫院血液標本中銅綠假單胞菌的分離數量逐年增多，對包括一線抗菌藥物哌拉西林-他唑巴坦在內的多數常用抗菌藥物的耐藥率逐年上升，對碳青霉烯類藥物亞胺培南、美羅培南耐藥率分別達28.3%、28.9%。蘇冬梅等[59]對2013－2016年醫院獲得銅綠假單胞菌BSI患者的臨床特點進行分析顯示，銅綠假單胞菌BSI病死率高達44.8%（30/67），多重耐藥的銅綠假單胞菌病死率則高達 66.7%。任麗娟[60]對鮑曼不動桿菌BSI的臨床分布及耐藥性分析發現，鮑曼不動桿菌BSI多繼發于有嚴重基礎疾病患者，其對多種抗生素的耐藥率較高，對亞胺培南和美羅培南耐藥率高達73.8%和75.4%，但對米諾環素、頭孢哌酮-舒巴坦和多黏菌素B仍保留較高敏感 性。

3.3 真菌

真菌所致的BSI近年來呈現增長趨勢，多發生在大劑量應用糖皮質激素、免疫抑制藥物和廣譜抗菌藥物的患者，且多數合并嚴重的基礎疾病。在所檢測到的真菌中，白念珠菌的比例逐漸下降，而非白念珠菌有增多的趨勢，后者主要包括熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌。在美國和英國，白念珠菌仍然是念珠菌血癥的主要病原菌，占所有病例的40%～50%，光滑念珠菌僅次于白念珠菌[61-62]。中國大型多中心醫院侵襲性真菌監測網（CHIF-NET）數據顯示，2009年8月－2014年7月共收集了8 829株侵襲性念珠菌，其中BSI來源占43.7%，非白念珠菌所占比例顯著高于其他感染類型來源，近平滑念珠菌復合體最常見，其次為熱帶念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌[63]。五年間白念珠菌和近平滑念珠菌復合體對氟康唑和伏立康唑保持敏感（耐藥率＜6%），光滑念珠菌對氟康唑耐藥率（12.2%～24.0%）明顯上升，熱帶念珠菌對氟康唑（5.7%～24.0%）和伏立康唑（5.7%～21.4%）耐藥率明顯上升[63]。

綜上所述，BSI近年來的高發病率及死亡率受到越來越多的關注，對于BSI的流行病學調查及病原菌分布的研究有利于了解及掌握其流行特征，為臨床診斷提供幫助，有利于改善患者預后、減少醫療資源的浪費。