第一代與第二代TKI治療慢性粒細胞白血病的療效

楊阿麗 劉欣 王興兵 汪安友 楊會志 朱薇波 蔡曉燕

摘要：目的? 評估第一代與第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性粒細胞白血?。–ML）的臨床療效及安全性。方法? 回顧性分析2008年10月～2019年5月在我院接受治療的324例確診為CML慢性期患者的臨床資料，根據治療方法將其分為A、B兩組，A組（267例）患者接受第一代TKI藥物治療，B組（57例）接受第二代TKI藥物治療，共57例，比較兩組臨床療效、5年和10年總生存（OS）率、無進展生存（PFS）率及不良反應情況。結果? ①截止到隨訪結束，A組共75例患者換用第二代TKI治療，其3、6、9、12個月達CCyR率分別為49.33%、72.00%、80.00%、88.00%，MMR率分別為62.67%、78.67%、86.67%、88.00%。②治療3個月，兩組CHR率、MMR率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;B組CCyR率高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）;治療6個月，B組CHR率、CCyR率及MMR率均高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）;治療9、12個月，兩組CHR率均達100.00%，B組CCyR率及MMR率高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）。③A、B兩組均無10年無進展生存患者，A組患者5年OS率、5年PFS率、10年OS率分別為86.14%、72.28%、80.52%，均低于B組的96.49%、89.47%、92.98%，差異有統計學意義（P<0.05）。④兩組患者均有不良反應出現，且多合并多種不良反應，其中A組不良反應發生率為27.34%，低于B組的10.53%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論? 第二代TKI治療慢性粒細胞白血病臨床療效更好，其完全細胞遺傳學緩解率、主要分子生物學緩解率高，不良反應少，安全性高，在經濟允許的情況下，應建議患者優先選擇第二代TKI治療。

關鍵詞：慢性粒細胞白血病;酪氨酸激酶抑制劑;甲磺酸伊馬替尼;達沙替尼;尼洛替尼

中圖分類號：R733.72? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.23.021

文章編號：1006-1959（2019）23-0078-04

Observation on the Efficacy of the First and Second Generation TKI

in the Treatment of Chronic Myelogenous Leukemia

YANG A-li，LIU Xin，WANG Xing-bing，WANG An-you，YANG Hui-zhi，ZHU Wei-bo，CAI Xiao-yan

（Department of Hematology，Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230001，Anhui，China）

Abstract：Objective? To evaluate the clinical efficacy and safety of first- and second-generation tyrosine kinase inhibitors （TKI） in the treatment of chronic myelogenous leukemia （CML）. Methods? The clinical data of 324 patients diagnosed with chronic CML who were treated in our hospital from October 2008 to May 2019 were retrospectively analyzed. They were divided into two groups， A and B， and A （267 patients） according to the treatment method Patients received first-generation TKI medication， and group B （57 patients） received second-generation TKI medication， a total of 57 patients. The clinical efficacy， 5-year and 10-year overall survival （OS） ratesand progression-free survival （PFS） and rate and adverse reactionswere compared between the two groups.Results? ①As of the end of follow-up， a total of 75 patients in group A were switched to second-generation TKI treatment. The CCyR rates at 3， 6， 9， and 12 months were 49.33%，72.00%，80.00%， 88.00%， MMR rates are 62.67%， 78.67%， 86.67%， 88.00%.②After 3 months of treatment， there was no significant difference in CHR rate and MMR rate between the two groups （P>0.05）. The CCyR rate in group B was higher than that in group A，the difference was statistically significant （P<0.05）. After 6 months of treatment， The CHR rate， CCyR rate， and MMR rate in group B were higher than those in group A， the differences were statistically significant （P<0.05）.After 9 and 12 months of treatment， the CHR rate in both groups reached 100.00%. The CCyR rate and MMR rate in group B were higher than those in group A，the differences were statistically significant （P<0.05）.③There were no 10-year progression-free survival patients in groups A and B. The 5-year OS rate， 5-year PFS rate， and 10-year OS rate of group A patients were 86.14%， 72.28%， and 80.52%， which were all lower than those of group B. 96.49% ， 89.47%， 92.98%， the difference was statistically significant （P<0.05）.④Adverse reactions occurred in both groups of patients， and multiple adverse reactions were combined. The incidence of adverse reactions in group A was 27.34%， which was lower than 10.53% in Group B，the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? The second-generation TKI has better clinical efficacy in the treatment of chronic myelogenous leukemia. It has high complete cytogenetics， major molecular biological remission rate， fewer adverse reactions， and high safety. When economically acceptable， patients should be recommended to choose the first Second-generation TKI treatment.

Key words：Chronic myelogenous leukemia;Tyrosine kinase inhibitor;Imatinib mesylate;Dasatinib;Nilotinib

慢性粒細胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，常以外周血白細胞異常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞增多為其特征，95%以上的患者存在（9;22）（q34;q11）染色體異位，即為Ph染色體并形成BCR-ABL融合基因[1]。大部分慢性粒細胞白血病患者在慢性期確診。第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）甲磺酸伊馬替尼于2001年5月被FDA批準用于CML的一線治療，甲磺酸伊馬替尼作為腺苷三磷酸激酶（ATP）競爭性抑制劑，可與ATP或底物進行結合位點的競爭，使CML的Ph+細胞減少并且生成具有強酪氨酸激酶活性的BCR-ABL蛋白，阻止酪氨酸激酶磷酸化切斷信號傳導，達到治療CML的目的[2]。NCCN及中國CML診斷與治療指南均推薦伊馬替尼作為慢性期一線治療藥物，但仍有部分患者未獲得理想的血液學、細胞遺傳學及分子生物學反應。第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）尼洛替尼應運而生，其是針對BCR-ABL耐藥突變的新型ABL激酶抑制劑，是一種以氨基嘧啶為基礎高親和力的ATP競爭性抑制劑，對野生型BCR-ABL激酶非活化構象的親和性明顯高于伊馬替尼，對BCR-ABL的各類突變型都有良好的抑制效果[2-4]，可降低野生型BCR-ABL甲磺酸伊馬替尼耐藥突變細胞的增殖和發育能力。我國于2013年批準國產第一代TKI甲磺酸伊馬替尼（格尼可）和第二代TKI達沙替尼（依尼舒）上市，臨床上治療CML，應結合患者綜合情況，擇優選擇第一代或第二代TKI。為此，本研究選擇在我院就診的324例慢性粒細胞白血病患者，對比第一代TKI和第二代TKI治療新診斷CML慢性期患者的臨床療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 回顧性分析2008年10月～2019年5月在安徽醫科大學附屬省立醫院就診并確診的324例慢性粒細胞白血病患者的臨床資料，其中男194例，女性130例。納入標準：符合2018年第4版慢性粒細胞白血病NCCN指南診斷標準：典型的臨床表現、體征和（或）血液骨髓細胞檢查異常，必需有Ph染色體和（或）有BCR-ABL融合基因陽性。慢性期：外周血（PB）或骨髓（BM）中原始細胞<10%。排除標準：確診為慢性粒細胞白血病的非慢性期患者。將324例患者依據起始治療方法分為A組（接受第一代TKI藥物治療）267例和B組（接受第二代TKI藥物）57例。A組男162例，女105例，發病年齡16～78歲，中位年齡47歲;B男32例，女25例，發病年齡23～79歲，中位年齡43歲。兩組年齡、性別比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法? A組患者接受第一代TKI藥物治療，其中234例接受甲磺酸伊馬替尼（諾華制藥有限公司生產，國藥準字H20100238，規格：100 mg/片）治療，400 mg qd;33例接受甲磺酸伊馬替尼（江蘇正大天晴藥業有限公司生產，國藥準字H20133198，規格：100 mg/片）治療，400 mg qd。若患者出現疾病進展，則建議更換第二代TKI治療。B組患者接受第二代TKI治療，其中27例接受尼洛替尼（諾華制藥有限公司生產，國藥準字H20171152，規格：150 mg/片）治療，300 mg bid，服藥前禁食2 h，服藥后禁食1 h;30例接受達沙替尼（江蘇正大天晴藥業有限公司生產，國藥準字H20133273，規格：100 mg/片）治療，100 mg qd。治療初期每周復查血常規指標，1個月后每2周復查至血液學穩定，每1～3周復查血液生化指標。每3個月進行1次骨髓細胞形態學、細胞遺傳學、分子生物學檢查。1年后可延長至3～6個月復查。治療反應欠佳及失敗的患者行ABL激酶區突變檢測。治療過程中根據患者血象變化、藥物耐受及患者不良反應情況及時調整相應藥物劑量或類型。

1.3觀察指標? 隨訪截止至2019年5月31日，比較兩組臨床療效、5和10年總生存（OS）率、無進展生存（PFS）率及不良反應情況。

1.3.1療效評價? 參照2018.4年版慢性粒細胞白血病NCCN指南，觀察患者治療3、6、9、12個月后的完全血液學緩解（CHR）率、完全細胞遺傳學緩解（CCyR）率、主要分子生物學緩解（MMR）率。CHR：血小板計數<450×109/L，白細胞計數<10×109/L，外周血中無髓系不成熟細胞，嗜堿性粒細胞<5%，無疾病癥狀、體征，可觸及的脾臟腫大已消失;CCyR：Ph+ 0%;MMR：BCR-ABL1IS≤0.1%（ABL1轉錄本>10000）。于各時間點，根據以下標準建議A組患者更換二代TKI治療（達到最佳反應繼續接受一代TKI治療，失敗則建議更換二代TKI），具體如下：①3個月：最佳反應：達到CHR基礎上至少達到PCyR（Ph+≤35%），BCR-ABL1IS≤10%;失?。何催_到CHR，無任何CyR（Ph+>95%）。②6、9個月：最佳反應：至少達到CCyR，BCR-ABL1IS<1%;失敗：未達到PCyR（Ph+>35%），BCR-ABL1IS>10%。③12個月：最佳反應：BCR-ABL1IS≤0.1%;失?。何催_到CCyR（Ph+>0%），BCR-ABL1IS>1%。

1.3.2 OS及PFS? OS指接受TKI治療日至死亡日或末次隨訪日，PFS指接受TKI治療日至發生進展或末次隨訪日，進展指疾病從慢性期進展到加速期或急變期，從加速期到急變期以及死亡。

1.3.3不良反應? TKI藥物不良反應包括全身性異常（周身浮腫、疲勞、水潴留、出血等）、感染、血液系統異常（中性粒細胞減少、全血細胞減少等）、代謝和營養失衡（脫水、電解質紊亂等）、精神異常（失眠、抑郁等）、神經系統異常（頭痛、感覺異常、周圍神經病變等）、眼部異常（眼瞼水腫、結膜炎、玻璃體出血等）、心臟異常、血管異常、消化系統異常等。

1.4統計學處理? 用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析，年齡用中位數表示，行Z檢驗，計數資料用（%）表示，比較采用？字2檢驗和Fisher確切概率法，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1換用二代TKI治療患者分析? 治療3個月后，A組無換用二代TKI患者，治療6個月后，有24例患者換用二代TKI，治療9個月后，3例患者換用二代TKI，治療12個月后，48例患者換用二代TKI;累計換藥75例，換藥原因為未達CCyR、MMR及嚴重的副反應三者中的一個或多個。截止到隨訪結束，換用第二代TKI治療的患者3、6、9、12個月達CCyR率分別為49.33%（37/75）、72.00%（54/75）、80.00%（60/75）、88.00%（66/75），持續未達CCyR的有9例（12.00%）;治療3、6、9、12個月達MMR率分別為62.67%（47/75）、78.67%（59/75）、86.67%（65/75）、88.00%（66/75），持續未達MMR的有9例（12.00%），因不耐受停藥2例（2.67%）。

2.2兩組臨床療效比較? 治療3個月，兩組CHR率、MMR率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;B組CCyR率高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1;治療6個月，B組CHR率、CCyR率及MMR率均高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2;治療9、12個月，兩組CHR率均達100.00%，B組CCyR率及MMR率高于A組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3、表4。

2.3疾病進展與生存? 截止到隨訪結束，A組有52例（19.48%）患者死亡，37例（13.86%）患者進展至加速期/急變期;B組有4例（7.02%）死亡，4例（7.02%）者進展至加速期/急變期。A組5年總生存患者230例，無進展生存患者193例，5年OS率、5年PFS率分別為86.14%、72.28%，B組5年總生存患者55例，無進展生存患者51例，5年OS率、PFS率分為96.49%、89.47%;A組10年總生存患者215例，OS率80.52%;B組10年總生存患者53例，OS率達92.98%，A組患者5年OS率、5年PFS率、10年OS率均低于B組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組均無10年無進展生存患者。

2.4兩組不良反應比較? 兩組患者均有不良反應出現，且多合并多種不良反應，其中A組共73例患者出現不良反應（27.34%），血液學反應為主要不良反應;B組6例患者出現不良反應（10.53%），不良反應發生率低于A組，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

3討論

根據既往國外相關指南，推薦第二代TKI作為治療CML的一線、二線用藥，但我國目前普遍將第二代TKI用于二線治療，本研究324例患者中只有57例接受第二代TKI一線治療，僅占17.59%，其中27例接受尼洛替尼，30例接受達沙替尼，治療3個月時，兩組CHR 率、MMR率比較，差異無統計學意義（P>0.05），可能與本研究樣本不足有關。臨床藥動學實驗證實[5]，第二代TKI抑制BCR-ABL 蛋白基因半抑制濃度（IC50）顯著低于第一代TKI，第二代TKI相對于第一代TKI活性更高，起效更快。在本研究中，B組患者治療6、9、12個月 CCyR率、MMR率均高于A組，差異無統計學意義（P<0.05），說明在分子生物學緩解率和細胞遺傳學緩解率上第二代TKI高于第一代TKI，二者差異性大，總體上判斷第二代TKI治療反應更為迅速，緩解層次更深。

本研究中，A組75例患者因未達CCyR、MMR、嚴重的副反應換用第二代TKI后，截至至隨訪結束，多數患者達CyCR、MMR，半數患者在第3個月便達到CyCR、MMR，與呂素娟[6]等研究結果一致。說明第二代TKI作為二線治療，能夠誘導第一代TKI治療失敗的患者發生較高的CyCR、MMR，因此對于未取得最佳反應的患者，臨床應該建議盡早換用第二代TKI治療。

本研究顯示，A、B兩組均無10年無進展生存患者，A組患者5年OS率、5年PFS率、10年OS率分別為86.14%、72.28%、80.52%，均低于B組的96.49%、89.47%、92.98%，提示使用第二代TKI治療的B組患者預后優于A組。說明第二代TKI治療強度及對疾病的控制力度更好，有助于降低疾病進展的風險，有更好的遠期療效。對于加速期/進展期的慢性粒細胞白血病患者的治療主要在于控制疾病進展，此類患者常伴有BCR-ABL激酶區突變或者Ph染色體基礎上的其他染色體異常，若檢測到激酶區突變或染色體異常，應及時更換TKI，可能使患者獲得最大程度的治療效益;若TKI治療欠佳，行異基因/自體造血干細胞移植也是很好的選擇，第二代TKI治療為下一步行異基因造血干細胞移植達到更好的遠期獲益提供了可能[7]。

有研究表明，第二代TKI分子生物學評估優于第一代TKI，且不良反應發生率更低[8]，較低的不良反應發生率的原因可能是第二代TKI降低了藥量在體內的蓄積，從而減輕了藥物對全身其他器官組織的損傷[9]。本研究中B組患者不良反應少于A組，差異有統計學意義（P<0.05），也驗證了該結論。對于導致患者治療中斷或治療終止的藥物相關性不良事件中，無論是第一代TKI還是第二代TKI，血液學不良反應居首位，胃腸道反應、液體潴留（眼瞼水腫、周身水腫）、頭痛、骨骼肌肉痛、皮膚皮下組織異常等均是常見的非血液學不良反應，有研究報道，不耐受第一代TKI治療的患者轉為第二代TKI治療后可表現出良好的藥物耐受性[10]。

綜上所述，在慢性粒細胞白血病的治療中，第二代TKI比第一代TKI能夠更快更深的達到完全細胞遺傳學緩解及主要分子生物學緩解，且隨著治療時間延長，效果越好，同時二代TKI治療不良反應少，提示第二代TKI臨床療效優于第一代TKI?；颊咴诮洕试S的情況下，臨床應建議患者優先選擇尼洛替尼、達沙替尼診療。

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收稿日期：2019-8-26;修回日期：2019-10-15

編輯/成森