蘆薈大黃素抗腫瘤機制研究進展

【摘 要】蘆薈大黃素（aloe-emodin，AE）作為一種新型抗癌藥物，對于人類不同腫瘤細胞的抑制機理不同，具有多種藥理學活性，其在阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖等方面具有顯著作用。筆者對有關機制研究做一綜述。

【關鍵詞】蘆薈大黃素;腫瘤細胞;綜述

當今世界，傳染性疾病獲得有效控制，較嚴重的非傳染性疾病成為全球人群的主要死因。目前，全球超過一半的癌癥死亡病例發生在亞洲，中國的癌癥發病率和死亡率更是不斷上升[1]。面對這個世界性問題，各國學者紛紛針對癌癥的病因、發病機理、分子機制等展開了相關藥物的篩選、藥理、藥效等研究工作。《本草綱目》記載“蘆薈，氣味：苦，寒，無毒。主治：熱風煩悶，胸膈間熱氣，明目鎮心，小兒癲癇驚風，療五疳，殺三蟲及癆病瘡瘺，解巴豆毒。”其中，蘆薈大黃素（aloe-emodin，AE）是蘆薈的一種提取物。由于具有抗腫瘤效果顯著、靶點眾多、抑制途徑廣泛、副作用小等特點，受到多國尤其是我國醫療科研工作者的青睞。筆者現將近些年有關蘆薈大黃素在腫瘤體外細胞培養實驗中的作用機制作一綜述。

1 抑制新生成纖維細胞

在腫瘤的生長過程中，腫瘤細胞微環境對于腫瘤的生長發育尤為重要[2]。其中成纖維細胞為微環境中重要的成分。癌相關成纖維細胞（CAFs）可促進血管生成，促進腫瘤細胞侵襲和轉移[3]。CAFs的其中來源之一就是由腫瘤組織中的成纖維細胞轉化而來[4]。研究表明AE對體外培養成纖維細胞的功能有明顯調控作用，可通過抑制膠原蛋白的合成，使成纖維細胞G1期受到影響，從而抑制成纖維細胞增殖[5]。

2 誘導細胞凋亡

細胞凋亡是細胞的一種基本生物學現象。它在生物體的進化、內環境的穩定以及多個系統的發育中起著重要的作用。AE可將線粒體的內部結構改變，從而使線粒體易破壞，導致細胞凋亡[6]。而對于人口腔癌細胞SCC15，利用流式細胞儀檢測細胞凋亡數，發現caspase-9和caspase-3蛋白的表達水平增加[7]。證明AE通過激活caspase-9和caspase-3誘導SCC15細胞凋亡。Chiu研究表明[8]AE促進凋亡誘導因子、核酸內切酶G的釋放。通過FAS/死亡受體與線粒體caspase級聯誘導人舌鱗癌細胞SCC-4的凋亡。Wu研究發現此外[9]通過誘導內質網應激依賴性細胞凋亡，AE可以作為治療結腸直腸癌的候選者。

3 抑制細胞增殖

腫瘤細胞具有瘋長的特點，通過調控處于分裂期的細胞數量達到快速增殖的目的。趙等[10]發現AE可抑制鼻咽癌CNE2細胞增殖，并降低其活力。在食管癌TE1細胞中[11] 蛋白激酶B（AKT）和細胞外調節蛋白激酶（ERK）被激活。利用WB技術得出結論，AE可通過抑制AKT和ERK來抑制TE1細胞的生長于增殖。絡氨酸酶是形成黑色素的一種關鍵物質，當黑色素量升高時導致黑色素沉淀，易形成黑色素瘤。任[12]等研究發現，AE對人惡性黑色素瘤細胞 A375具有抑制增殖的作用，但對絡氨酸酶抑制作用有限。

4 阻滯細胞周期

細胞周期分為G1期、S期、G2期和M期。AE可使胃癌細胞阻滯于G2/M期，從而抑制腫瘤細胞的增殖[13]。此外，AE可降低人胃癌 BGC-823 細胞中 β-catenin 和 TCF7L2 的基因表達，從而抑制 Wnt 通路[14]。此外[15]AE的納米粒子（NanoAE） 可影響p53，p21和細胞周期蛋白B 和細胞周期蛋白E的水平，阻滯細胞周期，NanoAE所抑制SCC細胞與活性氧簇（ROS）的表達緊密相關。使用聚乙烯液晶納米粒子來包裹AE，增強其水溶性，加強抗癌作用，起到了較好的結果[16]。可見，AE對于不同的腫瘤細胞的阻滯細胞周期的機理不同。

5 抑制細胞轉移侵襲

腫瘤的轉移是腫瘤發展進程中最危險的階段。對于乳腺癌細胞MDA，AE可能與黏著斑激酶（FAK）相關參與乳腺癌細胞的生存、凋亡、運動及血管內皮生長因子的分泌，達到抑制腫瘤細胞的外侵襲、運動等轉移相關潛能[17]。在乳腺癌細胞中HER-2的過表達導致癌細胞過度生長分裂和轉移，研究表明[18]AE通過下調YB-1的表達來抑制HER-2的表達，并與其他實驗對照藥物相比具有低毒性。

6 影響細胞骨架

細胞骨架由微絲、微管、中間纖維組成。細胞骨架在腫瘤細胞的轉移、擴散中起到至關重要的作用。利用高內涵成像分析得出AE對增加肌動蛋白 F-actin 的解聚，減少板狀偽足形成具有顯著的效果[19-20]。并經過NF-κB細胞信號轉導通路能夠有效的減少微絲形成，進而抑制肺癌細胞A549和肝癌 HepG2 細胞的增殖和遷移。

7 AE介導光動力療法對癌細胞的影響

近年來，AE被作為一種新型光敏劑，可介導光動力療法（PDT）有效殺傷癌細胞。AE-PDT有效降低MG-63人骨癌細胞的生存能力，其降低程度與AE-PDT濃度緊密相關，并通過激活ROS信號通路誘導MG-63人骨肉瘤細胞自噬和凋亡[21]。利用TUNEL測定法，經10μmAE處理的PDT組與對照組比較，AE組凋亡的細胞百分比顯著增加，可能通過上調caspase-9和caspase-3途徑誘導細胞凋亡[22]。

8 對腫瘤細胞耐藥性的影響

腫瘤細胞對標準的化療藥物產生耐藥性，許多患者死于耐藥性難治腫瘤。近年來有多種中藥證實具有逆轉腫瘤耐藥性的作用，且不良反應與傳統逆轉劑相比較少。在研究中發現[23]將AE分別作用于乳腺癌細胞，胚胎腎細胞，結腸癌細胞，腦腫瘤細胞并檢測其IC50值。發現AE對腫瘤細胞耐藥性具有一定作用。AEGs（蘆薈大黃素糖苷類化合物）[24]經共聚焦顯微鏡顯示對耐蒽醌類腫瘤細胞具有逆轉作用，對于不同劑量的幾種腫瘤細胞毒性也有明顯改善。AEGs的開發將會對臨床治療改善腫瘤耐藥性提供更多的選擇。

9 其他

曾[35]等研究發現AE具有放射增敏作用，且AE與放射線聯合可顯著抑制Hela細胞增殖，其機制可能與p53、p21有關。AE通過與mTORC2結合，抑制AKT磷酸化，降低其活性，有效抑制PC3腫瘤裸鼠體內非錨定蛋白的生長和前列腺癌細胞的生長[25]。

綜上所述，AE作為中藥蘆薈的提取物，可通過多種途徑抑制腫瘤細胞。到目前為止，其越來越多的抗腫瘤機制被闡明。但研究者大多側重于對細胞周期、誘導細胞凋亡的研究。AE對于抑制腫瘤細胞血管生成可能有一定作用[26]，但還尚不明確。對于惡性腫瘤的成因，中醫指出是“正氣內虛，毒淤并存”。虛、毒、淤三者相互交織影響所致。而AE則具有多靶點抗腫瘤的效果，正符合目前的臨床應用前景。并且與多種化療藥物相比，其低毒性，可將給患者帶來較少的痛苦。傳統中藥在抗癌方面，正在展現出越來越多的作用。進一步的研究AE的藥理作用，將有助于AE在臨床中的廣泛應用。

（通訊作者：趙偉）

參考文獻

[1]Chunchun Wu， Mengna Li， Hanbing Meng.Analysis of status and countermeasures of cancer incidence and mortality in China[J].SCIENCE CHINA Life Sciences.2019，（4）：1-8.

[2]Yang Fang，Yu Yan. Tumor microenvironment-Key factors of tumor metastasis[J]. Chinese Journal of Lung Cancer. 2015，18（ 1）：48-54.

[3]朱慧，劉海霞.癌相關成纖維細胞促進腫瘤進展機制的研究[J].現代腫瘤醫學.2019，27（04）：703-705.

[4]王利敏，徐克.腫瘤相關成纖維細胞在腫瘤中作用的研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2018，25（11）：1180-1184.

[5]楊成華，程基焱.蘆薈大黃素對培養人成纖維細胞 Smad 2 與I 型膠原表達及細胞周期的影響醫學理論與實踐[J].醫學理論與實踐.2019，32（2）：157-159.

[6]ISMAIL S， HARIS K， ABDUL G A. Enhanced induction of cell cycle arrest and apoptosis via the mitochondrial membrane potential disruption in human U87 malignant glioma cells by aloe emodin[J]. 2013，15（9）：1003-1012.

[7]Qihong Li， Jun Wen， Kaitao Yu. Aloe-emodin induces apoptosis in human oral squamous cell carcinoma SCC15 cells[J].BMC Complementary and Alternative Medicine.2018，18：296

[8]TSAN-HUNG CHIU，WAN-WEN LAI，TE-CHUN HSIA.Aloe-emodin induces cell death through S-phase arrest and caspase-dependent pathways in human tongue squamous cancer SCC-4 cells[J].Anticancer Res.2009，29（11）：4503-11

[9]Cheng C Dong W.Aloe-Emodin Induces Endoplasmic Reticulum Stress-Dependent Apoptosis in Colorectal Cancer Cells[J]. Med Sci Monit. 2018，24：6331-6339.

[10]趙焱麗.蘆薈大黃素對人鼻咽癌細胞CNE2增殖、凋亡及周期的影響[D].河南中醫藥大學，2017.

[11]Chang X， Zhao J， Tian F. Aloe-emodin suppresses esophageal cancer cell TE1 proliferation by inhibiting AKT and ERK phosphorylation[J]. Oncology Letters.2016，12（3）： 2232-2238.

[12]任宇，張石琳，鄒征云.中藥單體對黑色素瘤細胞增殖的抑制作用及對酪氨酸酶活性的影響[J].現代腫瘤醫學.2018，26（11）：1663-1667.

[13]GUOJ，xiaoB，LiuQ. Suppression of C-myc expression associates with anti-proliferation of aloe-emodin on gastric cancer cells[J]. Cancer Invest.2008，26（4）： 369-374.

[14]王毅，饒尚銳，孫偉.蘆薈大黃素抑制人胃癌BGC-823細胞增殖及對Wnt通路的影響[J].中國高等醫學教育，2018，（8）：132.

[15]Yuan-Yuan Wu， Jing-Hua Zhang， Jing-Hua Gao. Aloe-emodin（AE）nanoparticles suppresses proliferation and induces apoptosis in human lung squamous carcinoma via ROS generation in vitro and in vivo[J].Biochem Biophys Res Commun. 2017，490（3）：601-607.

[16]Freag MS， Elnaggar YS， Abdelmonsif DA. stealth， biocompatible monoolein-based lyotropic liquid crystalline nanoparticles for enhanced aloe-emodin delivery to breast cancer cells：in vitro and in vivo.

[17]何振輝，何太，翁閃凡.蘆薈大黃素對高轉移乳腺癌細胞MDA-MB-231體外轉移潛能的影響[J].中國藥理學通報.2013，29（8）：1114-1118.

[26]Jui-Wen Ma， Chao-Ming Hung， Ying-Chao Lin. Aloe-emodin inhibits HER-2 expression through the downregulation of Y-box binding protein-1 in HER-2-overexpressing human breast cancer cells[J].Oncotarget.2016，7（37）：58915-58930.

[18]董錦忠，宋吉寧，劉浩明.蘆薈大黃素對肺癌A549細胞生長、遷移及F-actin的作用[J].廣西醫科大學學報.2017，34（12）：1706-1709.

[29]王曉輝，王伊林，靳小石.蘆薈大黃素對肝癌HepG2細胞生長、遷移及纖維狀肌動蛋白的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2018，24（11）：111-116.

[20]Tu P， Huang Q， Ou Y.Aloe-emodin-mediated photodynamic therapy induces autophagy and apoptosis in human osteosarcoma cell line MG 63 through the ROS/JNK signaling pathway[J]. Oncol Rep. 2016，35（6）：3209-15

[21]Hai-Dan Lin， Kai-Ting Li， Qin-Qin Duan. The effect of aloe-emodin-induced photodynamic activity on the apoptosis of human gastric cancer cells： A pilot study[J]. Oncol Lett.2017， 13（5）： 3431-3436.

[22]?zenver N，SAEed M，Demirezer L?.Aloe-emodin as drug candidate for cancer therapy[J].Oncotarget. 2018， 3;9（25）：17770-17796.

[23]Breiner-Goldstein E， Evron Z， Frenkel M. Targeting anthracycline-resistant tumor cells with synthetic aloe-emodin glycosides[J].ACS Med Chem Lett. 2011，2（7）：528-31.

[24]曾英，李靈潔，程大梅.蘆薈大黃素對宮頸癌HeLa細胞放射敏感性的影響及其機制研究[J].腫瘤藥學.2018，8（25）：690-694.

[25]Kangdong Liu， Chanmi Park， Shengqing Li. Aloe-emodin suppresses prostate cancer by targeting the mTOR complex2[J]. carcinogenesis.2012，33（7）：1406-1411.

[26]尚經軒，譚勇，許川山.蘆薈大黃素介導光動力誘導人臍靜脈內皮細胞凋亡適用性研究[J].激光雜志.2010，31（3）：68-69.

作者簡介

張博文（1999-），男，天津市人。大學本科在讀。研究方向為中藥藥理。

趙偉（1977-），男，天津市人。副教授，碩士。研究方向為神經再生、針灸推拿。