A型肉毒毒素治療神經系統疾病的研究進展

劉開鑫，鞏朝陽，向高，張海鴻

蘭州大學第二醫院骨科，甘肅省骨關節疾病研究重點實驗室，甘肅蘭州市730030

肉毒毒素(Botulinum toxin,BoNT)是肉毒梭菌在生長繁殖過程中產生的內毒素，根據血清型可以分為A、B、C、D、E、F和G共7型[1]，近期基因分析又發現許多新的類型，這些新型BoNTs可以被分組到已有的血清型，但由于氨基酸序列不同，被命名為已有血清型的亞型，如A型血清型就包括A1、A2、A3……等亞型[2-3]。A型、B型、E型和F型為人類毒素類型[4]，C型和D型為動物和家禽毒素類型。A型肉毒毒素(Botulinum toxin A,BoNT/A)為一些疾病的治療提供了新的治療方法，被廣泛應用于臨床實踐，在整形美容[5]、肌張力障礙[6-7]、慢性疼痛[8-9]、病理性瘢痕[10]、神經性尿失禁[11]、多汗癥[12]和自體脂肪移植[13]等的臨床中扮演重要角色。

BoNT/A分子復合體的相對分子質量為900 kDa，由150 kDa的毒素部分和750 kDa的附屬蛋白組成。毒素部分由一條重鏈和一條輕鏈以二硫鍵連接。重鏈(100 kDa)包含一個羧基端膜受體結合域和一個用于介導毒素與神經末梢結合而使輕鏈進入胞質的N端轉位域[14]。輕鏈(50 kDa)進入胞質，通過酶解25 kDa的突觸相關蛋白，抑制突出囊泡釋放神經遞質，從而造成神經麻痹[2,15]。目前獲得臨床使用許可的BoNT/A制劑有5種，分別是Botox(美國Allergan公司)、Dysport(法國Ipsen公司)、Xeomin(德國 Merz Pharmaceutical Gmbh 公司)、Meditoxin(韓國Medy-Tox公司)、Botulax(韓國Hugel公司)和BTXA(蘭州生物制品研究所)[16]。

BoNTs首先用于消除眼瞼和面部的小肌肉過度收縮，如眼瞼痙攣和半面痙攣[1,17]，之后又用于頭頸部(如頸部、口周和下頜)的肌張力障礙和肢體運動障礙(如職業性肌張力障礙和脊髓損傷引起的下肢痙攣)[6,12]。由于BoNTs不僅阻斷骨骼肌膽堿能神經傳遞，還阻斷膽堿能自主神經支配的汗腺、淚腺、唾液腺分泌，以及平滑肌和括約肌收縮，過度出汗障礙、泌尿系和胃腸道障礙均可從BoNTs治療中獲益[18-20]。BoNTs的肌松弛和肌萎縮效應可產生鎮痛效果，BoNT/A已被嘗試用于各種疼痛綜合征。

本文綜述BoNT/A在神經系統疾病中應用的研究進展。

1 鎮痛

目前初步證明，BoNT/A治療偏頭痛、三叉神經痛、肩痛和坐骨神經痛等慢性疼痛有良好的效果[21-23]。傳統止痛藥持續時間短、患者容易耐受。BoNTs在體內活性持續時間長，不容易耐受。BoNT/A疼痛緩解的機制最初被認為與其降低肌肉過度收縮或攣縮有關，但BoNT/A注射的鎮痛作用要先于肌肉麻痹。BoNT/A的鎮痛作用不但與肌肉麻痹有關，還與它對痛覺感受系統的影響有關[22]。

1.1 神經性疼痛

神經性疼痛是人類疼痛類型中最普遍的形式之一，來源于損傷或神經系統紊亂[24]。BoNT/A對帶狀皰疹性神經痛、創傷后神經痛、糖尿病引起的神經痛等三種主要形式的神經性疼痛有顯著療效[25]。一項系統綜述認為[26]，皮下或皮內注射BoNT/A治療三叉神經痛是外科治療的替代療法。

在神經性疼痛的治療中，最有效的注射技術、最佳劑量和濃度，以及不同種類的藥物之間的差異，仍有待進一步研究。

1.2 原發性頭痛

原發性頭痛可分為偏頭痛和緊張性頭痛[27]。偏頭痛可能是一種致殘性疾病，有偶發(＜ 15次/月)和頻發(≥ 15次/月)之分。盡管BoNTs治療偏頭痛的機制尚未完全闡明[28]，但偏頭痛已成為第一個被許可使用BoNT/A治療的疼痛性疾病[29]。偏頭痛被認為由腦干神經元過度興奮，皮層擴散抑制，神經遞質/神經肽釋放異常和三叉神經系統激活引起[30]。也有研究認為，偏頭痛是由頭頸部血管包繞的感覺神經在外周的激活[31]或顱外動脈血管擴張[32]引起。一項Meta分析顯示[33]，與安慰劑相比，BoNT/A1可減少慢性偏頭痛和慢性每日頭痛患者每月平均頭痛天數。但BoNT/A1對發作性偏頭痛或緊張性頭痛無明顯療效[20]。

2 肌肉痙攣和肌張力障礙

痙攣是指中樞麻痹和各種形式肌肉過度活動的聯合，包括肌張力障礙、僵硬和與疼痛有關的痙攣。最常見的病因包括腦卒中、多發性硬化、腦外傷、脊髓損傷和腦癱[34]。痙攣治療的目的是減少肌肉過度活動但不造成肌無力，以改善運動功能。BoNT/A1可降低肌張力，改善功能，便于護理，防止攣縮和褥瘡形成。系統綜述顯示[20]，BoNT/A1注射是藥物治療局灶性痙攣的一種選擇，可以改善肢體功能和痙攣性疼痛[12]。BoNT/A1治療痙攣上肢優于下肢[35]，且需要大劑量注射[36]。稀釋程度越高，注射量越大，麻痹程度越高[37]，這可能由于藥物從注射部位向神經肌肉接頭擴散范圍擴大所致[38]。

肌張力障礙是一種異質性疾病，其特征是持續不自主的肌肉收縮，頻繁引起反復扭曲動作、姿態異常和疼痛[39-40]。局部注射BoNT/A可在原發性和非原發性局灶性肌張力障礙綜合征中提供短暫的癥狀緩解[6,28,41]。一般來說，BoNT/A治療肌張力障礙的機制源于抑制神經肌接頭α-運動神經元釋放乙酰膽堿，引起骨骼肌松弛。但外周注射BoNT/A也可能間接影響中樞神經功能[42]。事實上，BoNT/A對梭內肌纖維的抑制是通過阻斷γ-運動神經元，減少肌梭傳入神經信號輸入至中樞神經系統完成的，這可以解釋BoNT/A對局灶性肌張力障礙的療效[43-45]。BoNT/A對中樞神經的直接影響為臨床應用BoNTs提供了極有價值的信息，特別是在使用高劑量BoNT/A1治療下肢痙攣中[46-47]。

2.1 眼瞼痙攣

眼瞼痙攣是指眼部周圍肌肉肌張力障礙，導致眼瞼不能正常閉合，甚至造成功能性失明。美國食品藥品監督管理局于1989年批準BoNT/A1用于治療眼瞼痙攣。一般情況下，采用Botox或Xeomin 30～60 U，Dysport 60～180 U注射于眼輪匝肌、降眉間肌和皺眉肌。已經證明BoNT/A1治療眼瞼痙攣的有效性和安全性[6]，超過90%的有效率使眼瞼痙攣成為BoNT/A1最成功的適應癥之一，該治療引起的不良反應輕微且短暫，如注射點血腫、眼瞼下垂和復視等[22]。

2.2 頸部肌張力障礙

頸部肌張力障礙也被稱為“痙攣性斜頸”，是頸肩連接肌肉肌張力障礙導致頭部控制障礙和疼痛。分析8個隨機對照臨床試驗的數據，充分證明BoNT/A對頸部肌張力障礙的療效[6]。臨床上，頸部肌張力障礙患者平均注射的總劑量為Botox或Xeomin 100～300 U，Dysport 400～800 U。因為劑量須根據患者的個體差異和對毒素的敏感性調整，所以推薦的劑量范圍較大[48]。

2.3 局部肢體肌張力障礙

局部肢體肌張力障礙是指影響單臂或單腿的肌張力障礙。上肢原發性肌張力障礙通常開始于選擇性、高技巧性和重復性動作，也被稱為職業性或主觀性肌張力障礙。典型的上肢肌張力障礙包括作家性痙攣和音樂家性痙攣，BoNT/A對此均有良好療效[49]。但由于功能的復雜性和治療窗狹窄，BoNT/A對此類肌張力障礙的治療效果沒有眼瞼痙攣或頸部肌張力障礙效果好，在肌電圖或超聲引導下注射可以獲得更好療效[49]。

下肢肌張力障礙通常是遺傳性肌張力障礙，足部的肌張力障礙可為先天性或繼發性，如帕金森病或青少年腦癱。BoNT/A對這些先天或繼發性肌張力障礙均有一定療效[50]。

2.4 半面痙攣

半面痙攣是由于面神經血管壓迫，造成同步單側面肌收縮。它的治療劑量一般情況下低于眼瞼痙攣[51]。雖然BoNT/A治療半面痙攣的試驗均是非盲試驗，但療效和安全性毋庸置疑[7]。盡管現有研究數量有限，但包括抽搐和震顫在內的其他非張力障礙也均受益于BoNT/A的注射治療[52]。

3 自主神經功能障礙

BoNTs抑制交感神經和副交感神經系統膽堿能神經末梢的神經胞吐作用。BoNT/A使用于廣泛的自主神經紊亂，包括分泌亢進性疾病，如多汗癥、流涎癥、慢性鼻漏，以及泌尿道和胃腸道平滑肌的過度活動[48]。

3.1 多汗癥

多汗癥是一種良性疾病，但會對日常社會交往帶來諸多不便，其特征是出汗過多，集中發生在腋窩區或延伸至手掌和腳掌。BoNT/A治療腋窩多汗癥安全有效[12]，單側腋窩總劑量為Botox或Xeomin 50～100 U，Dysport 100～200 U[48]。

3.2 流涎癥

流涎癥是指患者口腔唾液過多，容易流口水，給患者帶來嚴重不便。流涎癥也繼發于帕金森病、運動神經元疾病和腦癱等其他疾病，由唾液吞咽功能受損引起。在超聲引導下將BoNT/A注射入腮腺和下頜下腺，能明顯減少唾液分泌，改善流涎癥狀[12]。

3.3 過敏性鼻炎

過敏性鼻炎是一種常見疾病，它本身不會致殘，但會產生巨大的醫療負擔，以及由于勞動力減弱而產生間接的經濟負擔[53]。當鼻炎患者對其他治療方法無效時，BoNT/A成為一種較好的選擇。BoNT/A滴鼻可抑制鼻神經肽釋放，抑制鼻黏膜血管活性腸肽，減少鼻溢，達到治療過敏性鼻炎的作用[54]。BoNT/A對過敏性鼻炎的治療為B級推薦(可能有效)[12]。

4 泌尿系神經性障礙

BoNTs在泌尿外科應用于逼尿肌括約肌協同障礙或良性前列腺增生引起的下尿路癥狀和逼尿肌過度活躍(神經源性和特發性)[55]。這些情況在不同類型脊髓病變(多發性硬化、脊髓腫瘤、其他脊髓疾病、創傷性脊髓損傷)患者中常見。BoNTs治療泌尿系統疾病的機制尚不完全清楚，但對膀胱過度活躍所涉及的受體、神經肽和神經遞質的復雜抑制作用已被提出[11]。在膀胱中，BoNTs被認為主要通過抑制副交感神經末梢釋放乙酰膽堿，引起逼尿肌松弛[56-57]。BoNTs還可能具有與乙酰膽堿釋放無關的感覺抑制作用[58]。BoNT/A1降低傳入膀胱的神經元外周末梢谷氨酸、P物質和降鈣素基因相關肽的釋放[59-60]，以及來自尿路上皮的神經營養蛋白表達[11]。神經肽、ATP和環氧化酶-2產物的分泌受BoNTs抑制，而環氧化酶-2產物是一種炎性反應介質，在傷害刺激下從感覺末梢釋放[61-62]，可以解釋BoNTs注射對膀胱疼痛的療效[63-64]。

BoNT/A1注射液治療膀胱過度活躍也與嘌呤能受體P2X3和辣椒素受體TRPV1的減少有關，這兩種受體參與上皮下神經纖維的鎮痛作用[11,65]。這些變化可能反映BoNTs對膀胱傳入神經支配的直接活性和/或對逼尿肌傳出神經支配的次要影響。最近有證據表明[66]，大鼠膀胱注射BoNT/A后可逆行轉運至中樞神經系統。需要進一步研究這種轉運，以及在膀胱注射后BoNT/A1對中樞神經系統可能引起的改變的意義。

5 小結

主流觀點認為，抑制外周神經遞質和炎癥介質釋放，是BoNT/A治療各種臨床疾病的主要機制。然而目前的文獻綜述表明，現有關于BoNT/A對神經系統的作用的實驗和臨床數據并不能充分解釋這一假說。“逆向軸突轉運”學說被一些文獻報道，這一機制在BoNT/A對神經系統的作用中具有舉足輕重的地位[66]。BoNT/A作用于神經細胞和其他一些細胞的機制尚不清楚。BoNT/A在神經再生方面也具有巨大的研究前景[66]，在合適劑量下，BoNT/A可以促進神經突延長[66]。鑒于BoNT/A在細胞實驗中嚴格的劑量依賴性，今后的研究需嚴格控制BoNT/A劑量，尋找作用于相應細胞的最佳劑量。由于BoNT/A在神經系統疾病中巨大的應用前景，我們亟待解決其作用機制問題，為進一步臨床應用提供理論支持和合理依據。