奧爾波特綜合征

中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)

奧爾波特綜合征(本文后稱Alport綜合征)是一種遺傳性膠原病，為編碼Ⅳ型膠原蛋白α-3鏈、α-4鏈和α-5鏈的基因COL4A3、COL4A4、COL4A5突變導(dǎo)致的基底膜病變。最常累及腎臟，其次累及眼和耳。由于上述突變導(dǎo)致器官膠原結(jié)構(gòu)異常，進(jìn)而表現(xiàn)為遺傳性腎小球疾病，包括血尿、蛋白尿及腎功能進(jìn)行性下降，常伴有感音神經(jīng)性聽力損失和眼部異常。

1 病因和流行病學(xué)

由于缺乏大樣本流行病學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)病率尚不清楚。美國(guó)報(bào)告的Alport綜合征的基因頻率為1/10 000～1/5 000。男性和女性的發(fā)病率及病情輕重與突變基因類型有關(guān)。X連鎖遺傳者男女均可發(fā)病，但男性發(fā)病率高于女性，且病情較女性重。

Alport綜合征病理機(jī)制的分子基礎(chǔ)是編碼Ⅳ型膠原蛋白的基因發(fā)生突變，使其α-3鏈、α-4鏈或α-5鏈結(jié)構(gòu)和功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球、眼及內(nèi)耳基底膜的Ⅳ型膠原結(jié)構(gòu)和功能損害而致病。常見的遺傳方式依次為X連鎖遺傳(80%～85%)、常染色體隱性(15%)遺傳和常染色體顯性遺傳(5%)。表現(xiàn)為X連鎖遺傳者幾乎均為COL4A5基因突變。該基因位于X染色體q22片段，編碼Ⅳ型膠原蛋白α5鏈。常染色體隱性遺傳及顯性遺傳者為COL4A3或COL4A4基因突變，該基因位于2號(hào)染色體，編碼Ⅳ型膠原蛋白α3及α4鏈。

突變基因和突變類型的不同決定其臨床表現(xiàn)的差異。COL4A5基因缺失及嚴(yán)重的剪接錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腎臟損傷和早期聽力損失；錯(cuò)義突變可能會(huì)造成青少年型聽力損失、成人型伴或不伴有聽力損失。COL4A5基因5’末端及鄰近COL4A6基因5’末端缺失則可能出現(xiàn)食管和生殖器平滑肌瘤。COL4A3或COL4A4基因(染色體2)突變的純合子或雜合子會(huì)表現(xiàn)為常染色體隱性的Alport綜合征，雜合子突變則表現(xiàn)為良性家族性血尿的疾病，如家族性薄基底膜病(TBMD)。

2 臨床表現(xiàn)

Alport綜合征可于兒童期早期起病。典型的臨床表現(xiàn)包括腎臟、眼部改變及聽力受損。腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿和腎功能進(jìn)行性惡化，其中血尿常為持續(xù)性鏡下血尿，可在運(yùn)動(dòng)后或發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)肉眼血尿，更常見于青少年型。聽力改變?yōu)楦幸羯窠?jīng)性聽力損失，并隨病程逐漸加重，但需注意進(jìn)展為ESRD的X染色體連鎖遺傳患者不一定會(huì)出現(xiàn)明顯聽力下降，因此不能將聽力下降視為Alport綜合征固有特征，否則容易造成漏診。眼部異常表現(xiàn)為近視、青年環(huán)和白內(nèi)障，但缺乏特異性。三種具有診斷意義的眼部改變包括：前圓錐形晶狀體、后多形性角膜萎縮和視網(wǎng)膜斑(視網(wǎng)膜中心凹區(qū)域周圍的白色或黃色顆粒)。我國(guó)男性患者聽力受損發(fā)生率高于國(guó)外報(bào)道(68% vs 55%)，女性則低于國(guó)外報(bào)道(7% vs 45%)，眼異常發(fā)生率與國(guó)外報(bào)道相近。少數(shù)患者還可出現(xiàn)平滑肌瘤，可累及呼吸道、胃腸道及女性生殖道；偶有動(dòng)脈瘤病變、面中部發(fā)育異常和精神發(fā)育遲滯的報(bào)道。

患者常有家族史。常染色體隱性遺傳患者或X連鎖遺傳的男性患者病情進(jìn)展較快，常于16～35歲進(jìn)入終末期腎病；而常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳的女性患者多病程較為緩慢，腎功能衰竭出現(xiàn)較晚。在同一個(gè)患病家系中，所有男性成員發(fā)生腎功能衰竭的年齡相似，但不同家系中的男性成員發(fā)生腎功能衰竭的年齡可以不同。因此，可根據(jù)患病家系發(fā)生腎功能衰竭的年齡分為：青少年型(腎衰竭發(fā)生在青少年時(shí)期)與成人型(腎衰竭發(fā)生在成年以后)。其中青少年型腎外表現(xiàn)更為突出，男孩通常在繁衍后代前即死亡，致病基因常為新發(fā)突變；而成人型家系中的患者較年長(zhǎng)，較少新發(fā)突變。

3 輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)檢查顯示鏡下血尿和蛋白尿。腎功能檢查提示血肌酐逐漸升高最終達(dá)到終末期腎病水平。隨腎功能惡化，還會(huì)伴發(fā)其他化驗(yàn)異常。如血常規(guī)檢查提示正細(xì)胞正色素性貧血，代謝性酸中毒及電解質(zhì)異常，低血鈣、高血磷、血甲狀旁腺素水平升高等。

電測(cè)聽：早期表現(xiàn)為高頻范圍聽力下降。隨病程進(jìn)展，聽力下降范圍逐漸擴(kuò)大，甚至發(fā)展為全音域。雙側(cè)耳聾程度可不完全對(duì)稱。

眼科檢查：可發(fā)現(xiàn)視力下降、白內(nèi)障，但具有診斷性的三類病變?yōu)椋呵皥A錐形晶狀體、后多形性角膜萎縮和視網(wǎng)膜斑。

組織病理改變：主要為腎臟活檢和皮膚活檢。腎臟活檢：特征性改變需電子顯微鏡下觀察到腎小球基底膜(GBM)廣泛增厚、變薄以及致密層網(wǎng)籃狀縱裂分層。光鏡下無(wú)特征性的病理變化，但常可見到GBM染色不良、嬰兒樣腎小球和腎間質(zhì)泡沫細(xì)胞，腎小球可出現(xiàn)局灶節(jié)段系膜損傷和毛細(xì)血管壁增厚，約30%腎小球可見球囊粘連。免疫熒光學(xué)檢查也無(wú)特異性，有時(shí)可見系膜區(qū)及沿GBM節(jié)段或彌漫性顆粒狀C3和IgM沉積，有時(shí)為全陰性。皮膚活檢：光鏡沒有特異性改變。但皮膚和腎臟組織的Ⅳ型膠原免疫染色可發(fā)現(xiàn)Ⅳ型膠原α-3鏈、α-4鏈和(或)α-5鏈缺失或異常分布。

基因檢查：是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)。可表現(xiàn)為COL4A3、COL4A4或COL4A5基因缺陷。

4 診斷

Alport綜合征診斷依靠臨床表現(xiàn)、組織病理、家系分析及基因診斷。慢性腎炎綜合征合并慢性腎功能不全的患者，如果有家族史，同時(shí)存在高頻范圍聽力下降、前圓錐形晶狀體、或后多形性角膜萎縮、或視網(wǎng)膜斑；病理檢查發(fā)現(xiàn)腎臟GBM出現(xiàn)廣泛的增厚、變薄以及致密層縱裂分層的特征性改變，腎臟或皮膚組織Ⅳ型膠原免疫染色發(fā)現(xiàn)Ⅳ型膠原α-3鏈、α-4鏈和(或)α-5鏈缺失或異常分布，則高度提示本病，確診需要檢測(cè)COL4A3、COL4A4或COL4A5基因缺陷。

5 鑒別診斷

需要與表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及腎功能損害的慢性腎小球腎炎，尤其是IgA腎病和薄基底膜腎病鑒別。可通過家族史、聽力檢測(cè)、眼科檢查、皮膚或腎臟活檢進(jìn)行鑒別。

如同時(shí)存在腎炎、感音性耳聾病史及家族史者，還需與Epstein綜合征/Fechtner綜合征進(jìn)行鑒別，這兩類疾病為22號(hào)染色體編碼非肌肉肌球蛋白重鏈9(MYH9)的基因突變所致，可通過基因診斷鑒別。

藥物如氨基糖苷類抗生素可同時(shí)造成聽力下降及腎功能異常，需仔細(xì)詢問病史、用藥史幫助鑒別。

6 治療

Alport綜合征暫無(wú)根治療法。目前治療以支持和腎臟替代治療為主。

非特異性藥物干預(yù)：腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)抑制劑，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和醛固酮受體拮抗劑等可以通過抑制RAAS活化、調(diào)整球管反饋，降低腎小球高濾過而減少蛋白尿，延緩腎小球硬化和疾病進(jìn)展。但需要監(jiān)測(cè)血鉀和腎功能，警惕高鉀血癥和腎功能快速進(jìn)展的副作用。此外，需對(duì)癥處理腎功能不全所帶來的并發(fā)癥，如腎性高血壓、鈣磷代謝異常、腎性貧血和電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。

腎臟替代治療：對(duì)于進(jìn)展到終末期腎病的患者需進(jìn)行腎臟替代治療，可選擇血液透析、腹膜透析和腎臟移植。腎移植術(shù)后需警惕發(fā)生抗腎小球基底膜病，尤其是COL4A5基因突變患者更需關(guān)注。

耳鼻喉科處理：助聽器有助于改善下降的聽力，但不能完全糾正聽力異常；耳鳴通常對(duì)任何治療無(wú)效，助聽器可通過擴(kuò)大外周聲音而減小耳鳴干擾。

眼科處理：視網(wǎng)膜病變通常不會(huì)影響視力，不需要治療；圓錐晶狀體或白內(nèi)障造成的嚴(yán)重視力損害不能通過眼鏡或隱形眼鏡矯正；晶狀體摘除及眼內(nèi)晶體植入是行之有效的標(biāo)準(zhǔn)治療。

患者管理：包括疾病多學(xué)科綜合管理。建議在腎臟內(nèi)科、耳鼻喉科及眼科規(guī)律隨診，定期評(píng)價(jià)患者慢性腎病并發(fā)癥、聽力及視力改變。避免腎毒性藥物、耳毒性藥物，避免長(zhǎng)期暴露于高噪音環(huán)境。

遺傳咨詢：患者及基因攜帶者需要進(jìn)行遺傳咨詢，必要時(shí)需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。