維生素D與子宮內膜異位癥的相關研究

楊筱鳳，王 麗

(西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)是腺體、間質等具有生長功能的子宮內膜組織出現在子宮腔被覆黏膜以外的其他部位的疾病。EMs確切的發病機制尚不明確，可能的學說有：子宮內膜種植學說、在位內膜學說、體腔上皮化生學說、干細胞學說、遺傳學說、免疫炎癥學說等[1]。EMs主要表現為漸進性加重的痛經、慢性盆腔痛、性交痛、廣泛的盆腔粘連及不孕等[2]。雖然EMs屬于良性病變，但卻具有轉移和種植能力，嚴重影響女性的生殖健康和生活質量[3]。深層EMs浸潤多個盆腔器官，被認為是最嚴重的EMs，在不孕癥和盆腔疼痛癥狀中都是治療最困難的不確定因素[4]。現有的證據表明EMs的影響延伸到懷孕、分娩和產后時期[5-6]。近年來研究發現維生素D可通過影響特殊基因表達和免疫調節對子宮內膜產生作用，從而改變內膜容受性、調節盆腔免疫狀態、緩解慢性盆腔痛癥狀，其在EMs發生發展中有重要作用[7]。

1子宮內膜異位癥的流行病學

國內外相關文獻報道不同地區、不同種族間EMs的患病率差異很大，國內劉西鵬[8]調查發現EMs的癥狀中痛經、慢性盆腔疼痛是最為常見，但仍有部分無明顯臨床表現的EMs患者。Abbas等[9]于2012年選擇了德國62 323名年齡在15～54歲之間的婦女進行了一項前瞻性隊列研究，發現EMs的患病率為8.1%，其中35～44歲女性患病率最高，此年齡段EMs的風險最高(RR=6.29，95%CI：4.00～9.90)。Ragab等[10]調查654名有嚴重痛經的在校青少年，結果顯示EMs的患病率為12.3%。李晉瓊[11]調查了423名痛經女大學生，發現有嚴重痛經癥狀者EMs的患病率為14.14%。利用EMs相關癥狀對其診斷的預測價值是有限的，由于部分患有EMs的女性并無臨床癥狀，因此，EMs實際患病率高于學者們的調查結果。

盡管EMs患病率報道不盡相同，但EMs患病率有逐漸上升趨勢，可能與患者的重視程度和腹腔鏡等診斷技術的推廣應用有關，伴有EMs相關癥狀的女性是高危人群，應引起足夠重視。

2 與維生素 D 相關的子宮內膜異位癥發病機制

維生素 D僅能夠調控鈣、磷代謝和維持骨代謝穩定，還參與了宿主防御、炎癥、免疫調節、組織修復。許多研究顯示，維生素 D是一種新的免疫調節激素，主要功能為調節單核巨噬細胞、T淋巴細胞、B 淋巴細胞及胸腺細胞的增殖分化。Agic等于2007年發現，在位子宮內膜和異位子宮內膜組織中均有生素D受體(vitamin D receptor，VDR)及相關的酶(1α-羥化酶、24-羥化酶和25-羥化酶)的表達。維生素 D可能通過多種途徑促進EMs的發生和發展。

2.1維生素D結合蛋白多態性與子宮內膜異位癥

維生素D結合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)大部分在肝臟中合成，由尿排出。在維生素D代謝過程中，VDBP是維生素D3進入體循環的重要載體，若VDBP水平或功能改變可能干擾25(OH)D和1,25(OH)2D3的轉運與清除。用溶血卵磷脂刺激鼠腹膜細胞的試驗結果發現，VDBP是巨噬細胞活化因子的前體，能在不引起炎癥情況下增加巨噬細胞的功能。VDBP多態性可能會減弱巨噬細胞的吞噬能力，使之不足以清除逆流至腹腔的子宮內膜細胞，也可通過一定作用機制引起免疫調節異常激活，活化的巨噬細胞進而引起一系列反應促使隨經血逆流至腹腔的子宮內膜組織黏附種植或侵襲[12]。Faserl等[13]研究了VDBP多態性與EMs發病機制的關系，結果顯示EMs患者血清中VDBP濃度較非EMs中高約3倍，攜帶GC-2基因多態性的EMs患者由于不能充分激活巨噬細胞的吞噬功能，可能會使子宮內膜組織移植到腹膜腔內。

2.2維生素D與骨橋蛋白

進入盆腔的子宮內膜細胞能夠存活，且具有很強的種植能力，而種植需要黏附、侵襲及血管生成。因此推測異位內膜細胞應有黏附、移行及血管生成的能力。靳衛國等于2008年發現，EMs患者的異位內膜組織和在位內膜組織中骨橋蛋白(osteopontin，OPN)分布于腺上皮細胞細胞膜，表達陽性率均為100.00%，均顯著高于非EMs患者內膜組織中OPN陽性率(66.67%)，同時，EMs患者血漿OPN水平顯著高于正常對照組。楊眉等[14]發現EMs腺上皮細胞OPN相對表達量顯著高于正常子宮內膜腺上皮細胞，用17-雌二醇干預的EMs腺上皮細胞穿膜細胞數高于未處理干預，說明OPN與EMs患者子宮內膜腺上皮細胞的遷移有關。動物研究揭示維生素D可降低大鼠腎臟組織中OPN的表達水平[15]，表明維生素D通過調節OPN的表達水平參與了EMs的發生、發展。

2.3維生素D與血管內皮生長因子

異位內膜種植、生長需要新生血管提供營養，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管形成的主要因子，是特異性的血管內皮細胞有絲分裂原，可刺激血管內皮細胞增殖，增加血管通透性。Kianpour等[16]研究了EMs患者血清和腹腔液中VEGF的水平，結果發現血清中VEGF水平顯著低于腹腔液中VEGF的水平，且EMs患者腹腔液中VEGF的水平顯著高于非EMs患者。與之結果相似，梁小玲等[17]發現EMs患者腹腔液中VEGF的水平較對照組顯著升高。蔣雪梅等[18]發現，VEGF在子宮腺肌癥和腹壁異位的子宮內膜組織中表達均升高。Mariani等[19]在實驗誘導的EMs的小鼠模型中研究發現維生素D激動劑可顯著降低VEGF的表達水平。 可見維生素D可以通過調節VEGF表達水平參與EMs發生。

2.4維生素D與基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一類高度保守的酶，可以降解絕大部分的細胞外基質[20]，而組織金屬蛋白酶抑制物(tissue inhibitor metalloproteinases，TIMPs)可以與抑制因子或活性酶結合而抑制MMPs的活性，MMPs與TIMPs以一定的比例存在于子宮內膜組織中，在維持細胞外基質外部環境的穩定和結構中發揮著重要作用，當其比例失調時，子宮內膜異位癥隨之發生發展[21]。研究表明，MMP-2、MMP-9在EMs患者的卵巢異位病灶子宮內膜、在位子宮內膜中的表達顯著高于非EMs患者的子宮內膜[22]。Yilmaz等[23]動物模型研究發現，子宮內膜異位癥模型大鼠宮腔內膜組織中MMP-2水平明顯高于健康大鼠。然而維生素D可降低異位內膜組織中MMP-2、MMP-9的表達水平[24-25]。因此，維生素D通過參與調節基質金屬蛋白酶的活性影響著EMs發生發展。

2.5維生素D與免疫調節

雖然EMs的發病機制復雜，但免疫狀態在疾病的發生和發展中起著重要的作用，特別是由T和B淋巴細胞、自然殺傷細胞組成的淋巴系的免疫細胞子宮內膜細胞增殖的過程中扮演著重要的角色[26]。Smith等[27]發現EMs患者異位病灶及腹腔積液中巨噬細胞的數目及活性顯著增加。同時Khoufache 等[28]證實EMs患者腹腔液中巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)的含量也明顯升高，MIF通過限制巨噬細胞的移動、游走，使得患者腹腔液中巨噬細胞濃度增加并在炎癥部位持續的發揮作用。Budrys等[29]發現EMs患者腹腔液中巨噬細胞水平較非EMs患者明顯升高，隨著巨噬細胞數目的增多，炎性細胞因子的含量也隨之增加。維生素 D 能夠抑制單核巨噬細胞分泌炎性因子白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，抑制單核巨噬細胞分化為樹突狀細胞，通過影響核因子-κВ 及轉錄因子 RelB 調控樹突狀細胞，最終抑制樹突狀細胞作為抗原提呈細胞激活免疫應答[30]。說明維生素D抑制EMs發生與巨噬細胞免疫活動有關。

3子宮內膜異位癥患者維生素D水平

體內維生素D的狀況受多種因素的影響，紫外線輻射程度、膳食補充量、年齡、體重及種族民族等都會不同程度地影響維生素D的水平[31]。女性體內維生素D缺乏是普遍存在的，在北美地區的育齡期婦女中有20%～90%都存在不同程度維生素D缺乏[32]。雖然國內外對于EMs患者維生素D水平存有爭議，但多數文獻報道EMs患者體內維生素D水平較低。

2017年羅全慧測定了年齡20～45歲的50例EMs患者和40例同年齡非EMs患者血清維生素 D，結果顯示EMs患者血清維生素 D 水平低于非EMs者，并且隨著疾病的嚴重程度血清維生素 D 的水平隨之降低，表明維生素 D 在EMs的發生和病情的發展中發揮了一定的抑制作用[33]。Miyashita等[34]研究了17名Ⅰ～Ⅱ 期EMs患者和22名Ⅲ～Ⅳ期EMs患者，結果發現Ⅲ～Ⅳ期EMs患者血清25(OH)D3水平顯著低于Ⅰ～Ⅱ期EMs患者，亦顯著低于非EMs患者。Somigliana等于2007年的研究結果與此不同，他們比較87名EMs患者和53名對照者血清25(OH)D水平，結果發現EMs患者血清25(OH)D水平稍高于對照組， 25(OH)D水平升高與EMs疾病晚期有關(OR=4.8，95%CI：1.7～13.5)，此研究的差異可能是由于研究人群的地區種族分布不同。

4補充維生素D與子宮內膜異位癥

多數研究發現補充維生素D可以調節免疫狀態、緩解痛經，進而在防治子宮內膜異位癥中起一定的作用。2012年意大利的Lasco等[35]進行了一項維生素D對痛經的影響的隨機對照試驗，結果發現研究對象基線痛經疼痛評分與血中25(OH)D水平呈負相關，與對照組相比，維生素D治療后患者痛經評分顯著下降，說明維生素D可能通過減少促炎細胞因子和降低前列腺素的生物活性而緩解痛經。2013年Harris等[36]招募了737 712名女性為觀察對象進行前瞻性隊列研究，其中70 556名進行長達14年隨訪，觀察飲食中奶制品、鈣、維生素D攝入和EMs患病率之間的關系，結果顯示高水平的血漿維生素D可降低EMs患病率，較高的奶制品、鈣和維生素D攝入量是EMs的保護因素。

EMs動物模型的研究主要集中在維生素D抗侵襲、抗血管生成和抗炎作用的研究中，動物腹膜后注射或移植子宮內膜組織，降鈣素和維生素D干預對植入的子宮內膜有一定的消退作用。2013年Abbas等[37]對大鼠進行21天的維生素D3腹腔注射治療EMs，發現維生素D3對EMs治療的機制在于通過降低病灶炎性反應和增加細胞凋亡。Yildirim等[38]對大鼠隔日注射骨化三醇，連續治療4周后觀察異位病灶的相關變化，結果證實骨化三醇通過抑制新血管化生和細胞外基質重塑阻止EMs的發展和進展。Delbandi等[39]以維生素D3對在位子宮內膜細胞和異位子宮內膜細胞的粘附、侵襲、增殖、凋亡以及細胞因子的產生和血管生成潛力為觀察指標，評價了維生素D3對子宮內膜間質細胞相關功能的調節作用，結果顯示維生素D3顯著減少兩組子宮內膜細胞的侵襲和細胞增殖能力，降低了IL-6、VEGF的基因表達水平。2016年日本學者Miyashita等[34]研究了35例接受腹腔鏡的EMs患者，將25(OH)2D3與從卵巢子宮內膜病灶中分離出的EMs細胞共培養，結果發現25(OH)2D3可降低IL-1β、TNF-α 介導的炎癥反應，降低 IL-8 mRNA、MMP mRNA 及前列腺素活性的表達。此外，25(OH)2D3還可降低核因子-κВ的表達，證實維生素D抑制炎癥和細胞增殖的功能可以干擾EMS病灶的形成。

5結論

子宮內膜異位癥發病機制復雜，治療棘手、復發率高。維生素 D 可能通過影響特殊基因表達、調節細胞因子、抑制炎癥和影響免疫細胞功能等多種途徑參與著EMs的發生和發展，EMs患者體內維生素D水平較低，補充維生素D后會改變機體免疫細胞狀態及相關因子水平、抑制異位的子宮內膜細胞增殖、緩解痛經，對EMs具有一定的預防和治療作用。