肥胖伴糖尿病及冠心病患者的體重管理

李曉玲 綜述，陳燕燕 審校

目前，肥胖已經成為影響健康的全球性問題。中國城鄉居民超重和肥胖所造成的主要慢性病（糖尿病、冠心病、高血壓及腦卒中等）合計經濟負擔高達907.68億元人民幣，占主要慢性病經濟負擔的42.9%[1]。既往研究發現，體重下降3%～5%時，患者血糖、血壓及血脂明顯降低，胰島素敏感性顯著改善。一定范圍內，體重下降越多，患者獲益越大[2]。目前，臨床上常用的減重手段包括生活方式干預、藥物治療及外科手術，上述措施均能不同程度的降低體重。不同患者病情存在差異，治療方法的選擇應依據個體化原則。本文旨在對肥胖、糖尿病及冠心病三者的關聯的研究成果進行綜述，探討不同減重方式在目標患者中的應用價值。

1 肥胖定義及發生機制

1.1 定義及流行病學資料

肥胖是由多種因素引起的慢性代謝性疾病，以體內脂肪組織堆積為特點。我國肥胖的診斷標準參照《中國成人肥胖癥防治專家共識》[3]及《中國2型糖尿病防治指南（2013 年）》[4]：體重指數（BMI）≥24 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖；男性腰圍≥90 cm，女性≥85 cm 為腹型肥胖。2018 年《中國心血管病報告》顯示，2012 年我國18 歲以上成年人超重及肥胖的患病率分別為30.1%和11.9%，較2002 年分別上升7.3%及4.8%[5]。

1.2 肥胖發生機制

肥胖是環境及基因等多種因素共同作用導致的疾病。高脂、高糖、低纖維的飲食結構導致熱量攝入增多及營養過剩；缺乏體力活動及久坐與肥胖密切相關；在中國、印度等發展中國家中，低經濟地位人群的肥胖問題更為突出；肥胖與教育呈現明顯負相關[6]。截止至2007 年，全球共報道了50 多個與肥胖患者BMI、腰圍及腰臀比相關的基因多態性位點，涉及基因包括肥胖相關基因（FTO）、黑皮質素受體4（MC4R）基因、解耦聯蛋白（UCP）基因、腎上腺素受體3（ADRB3）基因、及過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）基因等[7]。表觀遺傳學為肥胖機制研究提供新的方向，Dick 等[8]對459 例肥胖患者的315 000 個基因位點的甲基化水平進行檢測，發現缺氧誘導因子α 亞基（HIF3A）基因附近三個位點（cg22891070、cg27146050 和cg166772562）的甲基化與 BMI 顯著相關。肥胖是遺傳因素及環境因素共同作用的結果，基因-基因及基因-環境的相互作用機制十分復雜，有待于進一步研究。

2 肥胖與糖尿病及冠心病的關系

2.1 胰島素抵抗是肥胖、糖尿病及冠心病的共同病理生理基礎

目前對肥胖機制的研究結果認為肥胖通過以下多種機制引起胰島素抵抗（IR），包括：（1）脂肪因子分泌異常：脂聯素水平下降導致外周血游離脂肪酸水平升高及脂質堆積[9]；抵抗素直接作用于胰島素靶器官的受體，降低胰島素的敏感性[10]。（2）脂質沉積：骨骼肌及肝臟的脂質沉積影響胰島素下游信號通路的激活[11]。（3）炎癥反應：肥胖患者存在持續性低度炎癥狀態，腫瘤壞死因子-α 直接影響脂肪細胞表面的葡萄糖轉運蛋白-4（GLUT4）數量及細胞內的脂蛋白脂肪酶活性[12]。（4）氧化應激：脂肪組織增多導致機體氧化應激反應加快，細胞內活性氧產物蓄積并通過蛋白激酶C、絲裂素活化蛋白激酶p38 及c-Jun 氨基末端激酶等途徑造成胰島素敏感性下降[13]。（5）異常代謝：物質代謝可能是肥胖、胰島素抵抗、氧化應激及交感神經系統興奮等病理生理過程中的重要橋梁，Perng 等[14]對100 例肥胖兒童進行代謝組學分析，共檢測出23 個與IR 相關的代謝產物，主要涉及尿素循環、甘氨酸代謝及葡萄糖-甘氨酸循3 個通路，其中支鏈氨基酸及脂肪酸氧化產物可能與線粒體功能異常相關。

肥胖患者胰島素敏感性下降導致一系列代謝紊亂：血糖及游離脂肪酸對β 細胞有直接毒性作用[15]。極低密度脂蛋白增多激活纖溶酶原激活物抑制物-1，導致血液高凝狀態及內皮損傷[16]。血壓升高進一步加重血管內皮損傷，并促進血管內膜下平滑肌增生，加快冠心病進程[17]。

2.2 肥胖對2 型糖尿病的發生及血糖控制的影響

2010 年，我國成年人2 型糖尿病的患病率高達11.6%。與正常人群相比，超重/肥胖人群糖尿病的發生風險升高1～2 倍[18]，且患者血糖控制更為困難[19]。以糖化血紅蛋白≤7%或空腹血糖＜7.0 mmol/L 為血糖達標，多中心研究顯示肥胖患者的達標率為30.2%，顯著低于體重正常者（33.7%）[20]。2009～2011 美國醫師電子健康檔案的數據分析結果顯示血糖控制不良與超重/肥胖顯著相關[21]。

2.3 肥胖對冠心病的發病及預后的影響

2002～2015 年，我國冠心病發病率及死亡率逐年上升,2015 年中國城市居民冠心病死亡率為110.67/10 萬，農村居民冠心病死亡率為110.91/10萬[22]。肥胖是冠心病發生的獨立危險因素，23%的冠心病由肥胖直接引起[23]。但多項研究發現超重/輕度肥胖冠心病患者的預后優于正常體重者，這種現象被稱為“肥胖悖論”（obesity paradox）[24]。阜外醫院對10 724 例經皮冠狀動脈介入治療后患者進行為期2 年的隨訪，發現低體重及正常體重患者死亡率均明顯高于超重及肥胖患者[25]，“肥胖悖論”現象在我國同樣存在。但該研究缺乏患者的腰圍、腰臀比及體脂分布等其他指標，存在一定的局限性，肥胖與冠心病患者預后的相關性有待于進一步研究。

3 減重治療

Look AHEAD 研究證明，超重/肥胖的糖尿病患者體重輕度下降（5%～10%）后即可獲得明顯收益，包括血壓、血糖、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯降低及高密度脂蛋白膽固醇升高，患者心血管風險下降[26]。以下對生活方式干預、藥物治療及外科手術三種不同治療方式的研究進展分別進行簡介。

3.1 生活方式干預

生活方式干預是目前最有效、最安全的治療方式，其中營養治療占基礎地位，運動干預的效果受運動方式、強度及總量的影響。既往研究發現，限制能量攝入能通過上調脂肪組織的GLUT4 表達水平及改善大鼠的胰島素敏感性[27]，并減輕2 型糖尿病大鼠心血管系統的氧化應激損傷[28]。運動干預能明顯減輕胰島素抵抗，并對冠心病患者的心肺功能及心血管系統結構具有積極影響，降低患者心血管風險[29]。Goel 等[30]對體重及心肺耐力在冠心病患者預后中的交互作用進行分析發現，“肥胖矛盾”僅存在于心肺耐力較差的患者中，通過適當運動減輕體重對冠心病患者的預后具有積極意義。

3.2 藥物治療

根據2015 年美國內分泌學會（ACE）、歐洲內分泌協會及美國肥胖協會制定的《減肥藥物臨床實踐指南》，BMI≥30 kg/m2的患者或BMI≥27 kg/m2伴有其他疾病的患者應選用藥物治療[31]。目前，美國食品與藥物管理局（FDA）共批準5 類減肥藥物，包括包括芬特明托吡酯、利拉魯肽、納曲酮-安非他酮、氯卡色林及奧利司他，其中胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物因其降糖及心血管保護作用獲得廣泛關注。LEADER[32]及SUSTAIN-6[33]等大型臨床研究證明GLP-1 類似物能顯著降低糖尿病患者的體重及心血管風險。該類藥物的作用機制包括抑制食欲和胃腸道排空、促進外周組織的葡萄糖攝取及脂肪分解代謝、促進肝糖原合成、改善β 細胞功能和胰島素抵抗、改善脂代謝、擴張血管、增強心肌收縮力及抑制心肌缺氧損傷等[34-35]。但EXSCEL 研究[36]報道艾塞那肽周制劑對糖尿病患者主要心血管事件發生率無影響。

3.3 手術治療

《中國超重/肥胖醫學營養治療專家共識（2016年版）》提出，對于BMI≥35 kg/m2，存在危險因素或嚴重肥胖相關并發癥即可進行手術治療[3]。美國2016 年美國臨床內分泌醫師學會（AACE）/ACE 提出肥胖（BMI≥30 kg/m2）和糖尿病患者在生活方式及藥物治療效果不理想時可考慮手術治療。

目前臨床上常用的減重術式主要有4 種：（1）可調節胃綁帶術，（2）胃旁路術，（3）袖套樣胃減容術，（4）膽胰曠置術與十二指腸轉位術，主要通過限制攝入及吸收不良達到減輕體重的目標。其中袖套樣胃減容術是肥胖合并中重度2 型糖尿病的首選術式，胃旁路術適用于體重基數大、糖尿病病程長的患者[37]。嚴重肥胖患者（BMI≥35 kg/m2）術后體重明顯下降，且手術相關并發癥的發病率較低。80%以上的肥胖合并2 型糖尿病患者術后在不用藥物的情況下能長期維持理想的血糖控制水平[38]。Cohen 等[39]對66例輕度肥胖（BMI 30～35 kg/m2）合并糖尿病的患者進行為期6 年的隨訪，患者胃旁路術后血糖、血壓、血脂及β 細胞功能明顯改善，心血管疾病風險降低50%～84%。上述研究說明不同程度的肥胖患者減重手術后均可長期獲益。美國糖尿病學會發布的2017年版糖尿病醫學診療標準將“減重手術”更名為“代謝手術”，進一步突出手術對于肥胖患者異常代謝的改善作用，指南建議患者進行嚴格術前評估，包括BMI、心理健康及手術場所等[40]。

4 結論

肥胖是由基因及環境等多種因素引起的慢性代謝性疾病。脂肪組織分布及功能改變、氧化應激、炎癥反應及代謝異常共同作用所致的胰島素抵抗可能是肥胖、糖尿病及冠心病的共同病理生理基礎。通過生活方式干預、藥物治療及外科手術等方式減重后，肥胖合并糖尿病及冠心病患者能獲得明顯的代謝及心血管收益，但如何對患者進行科學的個體化的體重管理仍然是臨床上亟待解決的問題。