經導管主動脈瓣置換術后抗栓治療的研究進展

左文杰 綜述，馬根山 審校

經導管主動脈瓣置換術（TAVR）現已成為治療重度、癥狀性主動脈瓣狹窄的一項重要治療方法，特別是作為外科手術禁忌患者的首選治療，并且將越來越多地應用于外科手術高危甚至是中危的患者[1-3]。然而，在評價TAVR 臨床價值的同時，術后并發癥尤其是腦卒中以及出血也應得到關注。由于進行TAVR 的患者年齡較高且多存在合并癥，情況復雜，另一方面受臨床證據的不足所限，因此如何為此類患者制定合適的抗栓策略，平衡卒中與出血的風險，是目前研究與討論的重點。

1 腦卒中與出血事件

腦卒中與出血是TAVR 的常見并發癥，PARTNER2A 和SURTAVI 試驗顯示，在外科手術中危的患者中，TAVR 術后30 天腦血管缺血事件發生率為5%左右，主要出血事件發生率約為10%～12%[4-5]。由于進行TAVR 治療的患者年齡較大且多有心房顫動或冠狀動脈疾病等合并癥[6-7]，患者形成血栓的幾率較高，與此同時常規進行抗凝或抗血小板治療也會增加其出血的風險。有大型隊列研究表明，TAVR 術后急性（術后24 小時內）腦血管事件與球囊后擴張以及瓣膜移位或栓塞相關，而亞急性（術后1～30 天）腦血管事件受新發心房顫動的影響[8]。

TAVR 術后早期出血并發癥多為穿刺部位出血，可能與使用較大尺寸的輸送鞘管、高齡患者股動脈的扭曲病變以及操作技術等因素有關。但并不是所有出血都來源于穿刺部位，晚期出血可能受合并癥以及服用藥物的影響。有研究顯示，TAVR 術后主要晚期出血并發癥發生率約為5.9%，其中胃腸道并發癥（40.8%）、神經系統并發癥（15.5%）以及摔傷（7.8%）是其中最為常見的類型[9]。而Piccolo 等[10]在進行五年隨訪后發現，非穿刺部位出血相較穿刺部位出血具有更高的死亡風險。

2 抗血小板治療

在絕大多數臨床研究中，臨床醫生在TAVR 后普遍采用的是阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板治療（DAPT）。2017 年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）在指南更新中推薦，對于沒有口服抗凝藥物使用指征的人群，TAVR 術后6 個月內可以使用阿司匹林+氯吡格雷進行雙聯抗血小板治療，推薦等級為Ⅱb 類，證據級別為C 級[1]。類似的是，歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲心胸外科協會（EACTS）在2017 年瓣膜性心臟病管理指南[11]中提出，TAVR 術后應考慮維持雙聯抗血小板治療3～6 個月，以及在沒有其他原因需要口服抗凝藥的患者中進行終身的單一抗血小板治療，推薦等級為Ⅱa 類。此外，在出血高危的情況下可以考慮TAVR 術后的單一抗血小板治療，但其為Ⅱb 類推薦。國內專家共識也指出，為了降低腦卒中發生率，TAVR 術后3 個月內應進行雙聯抗血小板治療[12]。

然而此前進行的小樣本試驗似乎表明單用阿司匹林治療的效果并不劣于DAPT，甚至有減少血管并發癥的趨勢[13]，也有Meta 分析得出了類似結果[14-15]。一項來自意大利的納入439 例患者的回顧性研究顯示，兩種治療方案在有效性上并無明顯差異，且單用阿司匹林可能成為高齡、出血高?；颊叩奶娲桨竅16]。ARTE 研究[17]作為比較單用阿司匹林與DAPT 在TAVR 術后安全性與有效性的隨機對照試驗，總共納入了222 例患者，以相同的比例隨機分配至兩類治療組。結果顯示兩種治療在術后90天死亡、卒中以及短暫性腦缺血發作（TIA）發生率上并沒有明顯差別，但DAPT 組患者發生主要或危及生命的出血事件概率（10.8%）要高于單用阿司匹林組（3.6%，P=0.038）。盡管大部分研究結果指出單用阿司匹林不劣于DAPT，甚至在安全性上占優，然而由于ARTE 研究受到干擾以及目前缺少大樣本研究，關于兩種治療方法的優劣還需要進一步的討論[18]。

3 心房顫動與抗凝治療

心房顫動是常見的心律失常，多見于老年患者。重度主動脈瓣狹窄需要進行TAVR 的患者常常就已合并心房顫動，且術后新發心房顫動也是TAVR 常見的并發癥之一。2015 年FRANCE-2 試驗結果顯示，約有25.8%的患者在進行TAVR 前就已患有心房顫動，而術后新發心房顫動發生的概率約為6%[19]。無論是術前就患有心房顫動還是術后新發，兩者均明顯增加術后患者的死亡率[7,19]。有Meta 分析就指出，術前就已存在的心房顫動與TAVR 術后出血獨立相關，可能來自于抗凝治療的影響[20]。因此，選擇合適的治療方案平衡卒中與出血風險顯得尤為重要。

關于心房顫動患者TAVR 術后的抗栓治療，目前缺乏足夠臨床證據以及明確的指南推薦。在TAVR 術后聯合使用口服抗凝與抗血小板藥物似乎更為合理，但至今并沒有數據證實這一點。在原有的抗凝治療基礎上再添加抗血小板藥物，隨之而來的可能是出血風險的增加。專家共識則指出在華法林聯合使用低劑量阿司匹林后，應當避免再使用其他抗血小板藥物如氯吡格雷等[21]。但最近的研究數據顯示，心房顫動患者在TAVR 術后單用口服抗凝藥物可能更為安全有效。2016 年發表的一項多中心研究發現，與單獨使用口服抗凝藥相比，在其基礎上添加一種或者兩種抗血小板藥物均不能減少卒中、主要不良心血管事件（MACE）以及死亡率，卻使出血事件的發生率明顯增加[22]。

與傳統的維生素K 拮抗劑（VKA）相比，近年來新型口服抗凝藥（NOAC）已被證實更為安全、有效[23]。然而一直沒有臨床數據證明其在心房顫動患者TAVR 術后抗栓治療中的作用。在Seeger 等[24]2017年發表的一項包含617 例患者的研究中，首次比較了阿哌沙班與VKA 在心房顫動患者TAVR 術后使用的結果。數據顯示術后隨訪一年后，心房顫動與全因死亡率的升高明顯相關，盡管兩類藥物在卒中風險上的差異不具有統計學意義，但阿哌沙班的術后30 天安全終點發生率（13.5%）明顯少于VKA 組（30.5%，P＜0.01）。

4 生物瓣膜血栓

近年來有研究表明術后生物瓣膜會產生亞臨床血栓，在多排CT 下表現為瓣葉活動度下降等[1]。Makkar 等[25]發現TAVR 和外科手術所使用的生物瓣膜都出現瓣葉活動度下降，而口服抗凝治療似乎能夠減少這一事件發生的幾率。一項發表于2016年的大型研究表明生物瓣膜血栓的發生率約為7%，接受華法林抗凝治療似乎能夠預防瓣膜血栓[26]。Sondergaard 等[27]對其進行研究后發現相較于抗血小板或無抗栓治療，口服抗凝藥物對于瓣膜血栓的預防效果更佳。隨著血栓的進展，存在發生瓣膜血液動力學退化（VHD）的可能。盡管該研究中VHD 并沒有出現，但并不能排除長期隨訪中發生的可能性。

Chakravarty 等[28]在對于來自RESOLVE 研究及SAVORY 研究的890 例患者進行分析時發現，服用抗凝藥物（包括華法林和NOAC）的患者發生生物瓣亞臨床血栓的比例約為4%，遠遠小于接受DAPT組的比例（15%，P＜0.0001）。且進一步的隨訪顯示，盡管卒中比例與瓣葉活動度是否下降無關，但生物瓣亞臨床血栓可能造成TIA 以及TIA 與腦卒中總和比例的上升?？紤]到生物瓣膜血栓等因素，2017 年ACC/AHA 在瓣膜指南更新中建議，出血風險較低的患者在TAVR 術后需要使用VKA 至少3 個月使國際標準化比值（INR）達到2.5，推薦等級為Ⅱb 類，證據級別為B-NR[1]。

5 降低栓塞風險的其他措施

除了調整抗栓方案平衡栓塞與出血風險外，還可采用其他措施來降低進行TAVR 的患者發生栓塞的風險。為了保護大腦，降低栓塞的風險，栓塞保護裝置（EPD）在未來可能成為一種預防手段。目前關于EPD 的隨機對照試驗不多，樣本數量有限。SENTINEL 試驗中EPD 并沒有顯著降低神經系統不良事件的發生率，但其安全性以及對栓子捕獲的能力得到了臨床數據的佐證[29]。而隨后一項來自德國的納入802 例患者的研究卻顯示，與不進行保護措施相比，使用EPD 能夠顯著性減少卒中事件的發生，從4.6%降低至1.4%（P=0.03）[30]。關于未來TAVR手術中是否推廣使用EPD，還需要進一步的上市后數據和反饋。此外，隨著左心耳封堵術（LAAC）的不斷發展，其也將成為心房顫動患者進行TAVR 術后抗栓治療的有力替代，特別是適用于出血高危、不能耐受抗凝治療的患者。目前已有小樣本研究提供了LAAC 與TAVR 聯合使用的安全性數據[31]，接下來仍然需要更多的大型臨床研究對這一方面進行探索與評估。

6 結語

TAVR 術后的抗栓治療目前仍處于經驗性選擇階段，指南中也未提出明確的建議。伴隨著TAVR技術的進一步發展，如何優化術后抗栓方案將成為未來討論與研究的熱點。而患者的自身情況、有無心房顫動以及生物瓣膜血栓等因素無疑增加了抗栓治療的復雜性。相信在更多高質量的研究結果發表后，能為接受TAVR 的患者找到兼顧栓塞與出血風險的平衡點，提供個體化治療。