結締組織病系統受累與自身抗體之間的關系

宋國婧 王永福 劉 媛

(內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院風濕免疫科，包頭 014010)

1 結締組織病的系統受累

結締組織病(Connective tissue disease，CTD)是一種多系統多臟器受累、臨床表現多樣的自身免疫病[1]，多系統受累是最主要的特征之一。常出現系統受累的CTD包括類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)、系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥綜合征(primalry Sj?gren′s syndrome，pSS)、系統性硬化癥(Systemic sclerosis，SSc)、皮肌炎(Dermatomyositis，DM)等[2,3]。CTD可累及全身多系統多臟器，不同的CTD系統受累傾向有所不同。一旦出現多臟器受累，嚴重影響患者的生存與生活質量[4,5]。關注CTD患者的系統受累，尋找系統受累的預測指標，具有重要的臨床意義。

2 不同 CTD常見的自身抗體及意義

自身抗體在CTD疾病診斷中的作用至關重要，是CTD的重要標志。自身抗體的檢測不僅僅與CTD的診斷密切相關，有些抗體與疾病的活動度、療效觀察及預后有一定關系，還能夠在一定程度上預測某些CTD的發病。特異性高的自身抗體對于CTD的診斷具有更高的實際意義，但對于敏感性較高、特異性不足的自身抗體而言，可以作為CTD篩查的指標。不同的CTD可出現各自特征性的自身抗體譜，RA相關的自身抗體包括類風濕因子(Rheumatoid factor，RF)、抗環瓜氨酸多肽抗體(Anti-cyclic citrullinated peptide antibody，CCP)、抗核周因子、抗角蛋白抗體、抗Sa抗體和RA33抗體等[6];SLE相關的自身抗體包括抗核抗體(Anti-nuclear antibody，ANA)、抗雙鏈DNA抗體(Anti-double-stranded DNA antibody,抗ds-DNA抗體)、抗Sm抗體、抗ENA抗體等[7]；pSS相關的自身抗體包括抗SSA抗體、抗SSB抗體，有時會出現低滴度的RF等[8]，SSc相關的自身抗體包括抗Ro52抗體、抗Scl-70抗體、抗RNP抗體[9]，DM相關的自身抗體包括抗Jo-1抗體、抗PM-Scl抗體、抗Ku抗體、抗肌紅蛋白抗體、抗肌球蛋白抗體等[10]。自身抗體的出現不僅與疾病的診斷、病情評估密切相關，目前有學者認為它還可以預測不同CTD系統受累的發生及風險性[11]。

2.1RA自身抗體與系統受累 抗CCP抗體不僅是RA診斷的特異性抗體，還與RA病情嚴重程度及預后相關，除此之外，它與RA系統受累的關系也越來越受到關注。Kelly等[12]研究表明抗CCP抗體是RA相關間質性肺疾病(RA-interstitial lung disease,RA-ILD)的預測因子，抗CCP抗體滴度越高的患者，ILD的患病風險越高，因此對于RA患者監測抗CCP抗體對肺臟受累有一定的預示作用。Perry等[13]研究也表明，通過檢測RA患者的抗環瓜氨酸肽(Anti-citrullinated protein antibody，抗ACPA抗體)抗體，發現抗ACPA抗體的滴度與RA-ILD發生有關，抗ACPA抗體滴度高的患者具有更高的ILD患病風險，反之則ILD的患病風險降低。Alunno等[14]研究發現，40%以上的RA患者體內可檢出新型的自身抗體抗瓜氨酸α烯醇化酶肽-1(Citrullinated alpha-enolase peptide 1，CEP-1)抗體，還發現該抗體與RA-ILD的發生相關，可作為RA-ILD的預測標志物。國外有文獻報道以腎病綜合征為首發表現的早期RA，可以發現高滴度的RF[15]，因此對于高滴度RF的RA患者我們要警惕腎臟損害的可能性。Zanlorenzi等[16]研究發現，抗Ro抗體陽性的RA患者心臟瓣膜病變的發生率更高，抗Ro抗體可能是心臟瓣膜病變發展的危險因素。而在Biskup等[17]研究中指出，RA患者的心血管疾病風險與RF有關，RF滴度高的患者QT間期延長，且動脈粥樣硬化斑塊發生率明顯升高。Berendsen等[18]研究也證實了，RF與心血管疾病的發生有關，并且高滴度的RF導致心血管疾病患者的存活率降低，而抗CCP抗體與心血管受累無關。

2.2SLE自身抗體與系統受累 多個自身抗體的產生是SLE的主要特征，這些抗體不僅僅是SLE診斷和病情評估所必需的，一定程度上也是SLE臟器受累的預測指標。Sjwall等[19]的研究表明抗dsDNA抗體和抗C1q抗體是SLE患者的疾病活動度和腎臟損害的預測指標；Frodlund等[20]研究發現，SLE患者的腎臟損傷與抗心磷脂抗體存在密切相關性，且主要為IgA型抗心磷脂抗體，而IgG與IgM型抗心磷脂抗體與腎臟受累無關，因此對SLE患者檢測IgA型抗心磷脂抗體對SLE腎臟受累具有一定預測價值。除此之外，Gutiérrezmacías等[21]研究發現抗dsDNA抗體與兒童SLE的心血管受累有關，這些患兒的心血管受累常表現為心臟壓塞，因此對于高滴度dsDNA的患兒要重視嚴重心臟受累的風險。Mei等[22]研究發現，抗核糖體蛋白(Rib-P0)抗體與SLE患者心臟受累呈負相關，抗Rib-P0抗體陽性的SLE患者心臟受累程度較低，因此抗Rib-P0抗體很可能是SLE患者心臟受累的保護因素。Jatwani等[23]研究還發現，ANA陽性的SLE患者閉塞性細支氣管肺炎的發生率高，抗ANA抗體可能與SLE患者呼吸系統受累有關。Li等[24]指出多種自身抗體與SLE患者的系統受累都有相關性，抗dsDNA抗體陽性提示SLE腎臟受累的風險增加，抗RNP抗體及抗SSA抗體與SLE呼吸系統受累及肺動脈高壓之間有相關性，抗SSB抗體與血液系統受累相關。因此，監測某些自身抗體對SLE患者系統受累具有一定的預示意義。

2.3pSS自身抗體與臟器受累 肺臟是pSS最易受累的臟器之一，而ILD是 pSS肺臟受累的最常見表現類型。Gao等[25]研究發現，RF陽性是pSS患者ILD的獨立預測因素，因此對于RF陽性的pSS患者我們要警惕肺部受累的發生。研究發現，RA與pSS重疊的患者更易發生ILD，且有著更高的RF陽性率和抗CCP抗體的陽性率，Fayyaz等[26]的研究則表明抗SSA抗體和抗SSB抗體與心血管系統受累有關，抗SSA抗體和抗SSB抗體陽性的患者心血管受累的風險越高。此外，Martínez-Sánchez等[27]研究也發現抗SSA抗體和抗SSB抗體在妊娠期間具有重要的臨床意義，其與先天性心臟病和新生兒狼瘡都有著重要關系，因此對于pSS患者尤其是妊娠期患者，更應該注意監測抗SSA抗體和抗SSB抗體。Kim等[28]研究發現，抗SSA抗體和抗SSB抗體滴度高的pSS患者腎臟更易受累，并常表現為遠端腎小管酸中毒，Both等[29]研究也發現，pSS患者遠端腎小管酸中毒的發生率與抗SSB抗體陽性有關。

2.4SSc自身抗體與系統受累 SSc也可以累及全身多個系統，ILD、肺動脈高壓及食道受累是常見的臨床表現。Cavazzana等[30]研究表明，抗Ku抗體陽性的SSc患者更易合并ILD；Huang等[31]研究則發現，抗RNP抗體陽性的SSc患者其肺動脈高壓的發生率增加，抗RNP抗體可作為肺動脈高壓的預測因素，定期監測自身抗體對SSc患者系統受累非常重要。Gonzalez等[32]研究發現，抗ACA抗體陽性的患者其食管受累更明顯；Johnson等[33]研究發現，抗Scl-70抗體和抗心磷脂抗體的存在是靜脈血栓栓塞的危險因素，增加靜脈血栓栓塞的風險。Ito等[34]研究發現，抗ANA抗體核仁型、抗ANA抗體著絲粒型、抗核糖核酸蛋白抗體和抗Scl-70抗體可能與SSc患者合并ILD有關。

2.5DM自身抗體與系統受累 自身抗體在DM中的陽性率并不高，但有些抗體與DM的系統受累相關，尤其是DM繼發ILD。Zamora等[35]發現，DM患者抗Jo-1抗體與ILD的發生有關，抗Jo-1抗體陽性的患者ILD發生率升高。Cruellas等[36]研究發現，抗Ro-52抗體和抗Jo-1抗體有很強的相關性，且都與DM患者的呼吸系統受累有關。Gossez等[37]研究證實，DM患者ILD的發生可能與抗核基質蛋白2 (Nuclear matrix protein-2, NXP 2) 抗體有關；Narang等[38]研究發現，在皮膚潰瘍的DM患者中，抗黑色瘤分化相關基因5(Antimelanoma differentiation related gene，MDA 5)抗體陽性患者患ILD的風險會大大增加。這些實驗證實了抗MDA 5抗體與皮膚潰瘍和ILD的發生有相關性。Sato等[39]研究也發現，抗CADM-140抗體(Human clinically amyopathic dermatomyositis autoantigen 140 kDa antibody,CADM-140Ab)和抗MDA 5抗體水平對預測ILD預后及監測ILD患者疾病活動都有臨床意義。

3 前景與展望

CTD患者一旦出現多系統受累，嚴重影響患者的生存和生活質量[40]，如何預測CTD患者的系統受累風險，進行早期檢測，并定期監測，在系統受累出現的早期給予合理的干預和治療具有重要的臨床意義。近年來，CTD系統受累的危險因素和預測指標相關的研究層出不窮，尤其自身抗體在CTD肺臟受累、腎臟受累及心血管風險等方面的作用及預示意義。許多研究發現多種CTD的自身抗體都與其系統受累有關，甚至于系統受累的嚴重程度有關，而且不同的自身抗體往往預示著不同的系統受累傾向，因此我們更應該提高臨床對CTD相關自身抗體的重視度。在以往的臨床工作中，自身抗體的陽性或滴度升高更多地被用做疾病的診斷、病情的評估和預后的提示，但越來越多的研究發現自身抗體的作用遠比我們想象的多。尤其是自身抗體對CTD系統受累的預測和嚴重程度的提示，對于我們早期發現并治療CTD臟器受累，大大改進患者的遠期預后至關重要。