COPD穩定期的中醫辨證及其與炎性生物標志物的相關性研究概況

鴻雁

蘭州市肺科醫院，甘肅 蘭州 730000

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特點，通常與有害顆粒物或氣體暴露引起的氣道和/或肺泡異常有關，也可能與肺部免疫炎癥相關[1]。到2020年，COPD的社會和經濟負擔在全球范圍內將上升到第五位，并將成為第三大死因,研究人員對國內七個不同地區的成年人進行的流行病學調查發現,在40歲以上人群中COPD的發病率為8.2%，且男性高于女性[2]。現代研究其發病主要與呼吸系統的慢性炎癥反應、抗蛋白酶和抗氧化失衡相關，導致氣道病變和肺實質的結構性破壞。隨著病情的進行性發展，穩定期患者的身體不適感比較明顯，主要表現在患者呼吸道癥狀、肺功能異常及體征三個方面，最終造成患者自身生存能力和生活質量的下降[3-6]。到目前為止，沒有藥物能有效改變患者肺功能快速下降的趨勢，而藥物治療只能緩解患者的呼吸系統癥狀，減少急性發作的頻次，改善機體的運動耐量等，在治療中基本采取個體化方案，結合患者臨床分級、加重期風險、藥物治療收益及患者的機體狀況進行綜合考慮[7]。因此，充分認識疾病發作的危險因素，積極進行COPD穩定期防治，包括戒煙、接種疫苗、中西藥物治療、家庭氧療等措施，在改善患者臨床癥狀的同時也降低了急性發作的安全風險。在藥物治療方面，西醫的主要治療藥物為抗生素、激素、祛痰劑、支氣管擴張劑等，中醫藥對COPD的防治以“急則治其標”、“緩則治其本”為原則，急性加重期以清熱化痰、宣肺降氣，穩定期以益氣養陰為主。

1 COPD穩定期的中醫證候研究

COPD的癥狀描述基本屬于中醫學“咳嗽”、“喘病”、“肺脹”等的范疇，始見于《內經》，呼吸系統的臨床癥狀、危險因素接觸史、有無不完全可逆性氣流受限是診斷COPD的必備條件。依據臨床表現主要分為支氣管炎型和肺氣腫型，早期輕度的氣流受限可無臨床癥狀。根據《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南》(2011版)[8]對疾病穩定期的描述，是指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀較急性加重期輕微緩和，更有利于疾病的治療。

我國傳統醫學認為,COPD的基本病機是肺臟反復受到外邪的侵襲，出現氣機阻閉，宣降失司，痰濁內蘊，久而不愈，傷損肺氣，最終導致機體生理功能的減退，伴隨著產生痰、瘀、水飲等病理產物。肺為五臟之華蓋，主氣司呼吸，化生宗氣以行氣血；又主宣肅，布散津氣滋養全身，通調水道以利三焦。余學慶等[9]利用計算機對COPD中醫證候進行統計，結果也證實該病的急性加重期以標實為多，穩定期則以本虛為主，多出現肺脾腎中兩臟虛虧或三臟俱虧的證型。全國名老中醫晁恩祥在《晁恩祥補肺八法》中也提到肺為氣之主，腎為氣之根，肺主吸氣，腎主納氣，肺腎為水之上下源，肺病傷及腎臟，腎病累及肺臟，闡述了肺腎之間的密切關系。肺病遷延不愈致母病及子，致肺腎兩虛證，以肺腎氣虛癥和肺腎陰虛癥多見。根據《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南》(2011版)[8]對COPD穩定期的主要證型分類，肺腎氣虛者出現呼吸喘促、咳逆難臥、聲微氣怯、小便清長、浮腫等臨床癥狀，以蘇子降氣湯等方進行加減；肺腎陰虛有少痰或痰中帶血、咳逆喘促，或有腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱等癥者，治則采用養陰清肺為主的百合固金湯加以滋補腎陰藥。古今醫家認為抓住疾病的主證，分階段隨證治之是辨證施治的關鍵依據，提倡在COPD的治療上強調穩定期治未病的觀念[8-11]。

通過大量臨床實踐證明疾病的反復發作是病情進行性加重的始動因素，每一次的發作都將致使病情加重，從現代藥物經濟學的角度分析，在穩定期的治療可以減少醫療資源，獲得較理想的治療收益，治療價值遠高于加重期，也能充分發揮中醫藥在治療疑難雜癥的優勢。從臟腑病機角度，眾多醫家總結出疾病在發展過程中雖然五臟均可受累，但病位還是主要在肺腎兩臟，而穩定期的病機以肺腎兩虛為主，針對穩定期肺腎兩虛的病機特點，穩定期治則以扶正固本、調補肺腎，使“正氣存內，邪不可干”，大大降低了減少急性發作的頻次,從而有效延緩進展。余學慶等[9]利用計算機檢索對COPD研究文獻進行歸納整理，結果肺腎虧虛為COPD的多見證型。該病的中醫辨證治療，扶正祛邪首先應突出“追本求源，審因論治”，由于罹患本病者多為中老年人，病情遷延，久病體衰，更易使機體反復受邪氣侵擾，但實屬本虛標實之癥，治則當采用扶正祛邪，攻補兼施。其次要“順勢生機，因勢利導”，機體一旦患病，生機受到破壞，治則要從整體入手，或祛邪或扶正，順其生機，以復常度。總之，穩定期的辨證以本虛為主，病情基本穩定，急性癥狀的發作緩解，肺功能的下降減輕，但稽留難除，本虛多表現為氣、陰虧虛，在氣陰虧虛中以氣為主，肺脾腎虛損則以腎為基，故穩定期病機以氣虛、氣陰兩虛為主，常兼痰瘀[12-14]。中醫針對穩定期不同證候分型采取相應的治療以改善患者咳嗽、喘息、氣短、動則加重、乏力、自汗、盜汗、腰膝酸軟等癥狀。同時，及時戒煙、預防感冒和呼吸道感染并減少其它危險因素，對低氧血癥(SpO2≤88%)患者采取長期家庭氧療，維持經皮血氧飽和度90%以上，每天不少于15 h。除了上述的治療預防措施，加強患者的營養支持和日常護理，提高患者自身的機體抵抗力，均利于抵御風邪、寒邪等致病因素，改善患者生存質量。

2 COPD患者穩定期炎性因子的相關性研究

臨床研究表明COPD同時存在呼吸道、肺組織和全身性炎癥反應，在機體動員過程中有多種炎性細胞和炎性介質同時參與 。孫世民等[15-16]研究者的臨床研究結果發現穩定期患者較健康對照組的白介素(IL)-2降低，而干擾素γ(IFN-γ)、IL-6、結締組織生長因子(CTGF)的水平又顯著升高，FEV1、FEV1/FVC等肺功能指標下降；同時發現穩定期較急性加重期患者IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IFN-γ和CTGF降低，IL-2顯著升高；Logistic回歸分析結果表明，IL-1β、IL-2、IL-8、TNF-α、IFN-γ和CTGF這些炎癥因子與肺功能有回歸關系。另有研究發現在穩定期IL-1β、IL-1、血清C反應蛋白( C-reactiveprotein，CRP)水平與FEV1%呈負相關，這些細胞因子既共同參與了COPD復雜的炎癥反應且相互促進，加速呼吸道炎癥的發生發展，導致肺實質的損害進而影響肺功能，因而測定上述細胞因子的表達水平能間接反映疾病的發展情況，借鑒炎性標志物水平分析患者病情[17-18]。張劭夫等[19]在臨床研究中發現，穩定期患者的血清IL-8、IL-17水平明顯高于健康對照組，并且與體重指數、氣流阻塞、呼吸困難、運動能力指數均呈明顯正相關。有研究者按照吸煙與否將100例COPD患者分為兩組，通過研究比較患者血清、誘導痰的IL-32、IL-17水平，發現急性加重期較穩定期顯著升高[20]。

從西醫學的角度分析，COPD的發病機制不完全清楚，其病理過程以肺泡巨噬細胞、CD4+、CD8+細胞和中性粒細胞的參與為主。當各種有害顆粒物或有害氣體進入呼吸道后，首先引起呼吸道的防御反應，激發炎癥細胞的集聚、活化，并再度以分泌方式釋放各種炎癥介質作用于呼吸道上皮細胞、平滑肌細胞等，產生多種細胞因子、蛋白酶、氧自由基等，進而造成肺實質炎癥及肺部結構性損傷[21-22]。持續反復的炎癥刺激促使組織結構損傷和異常修復，炎癥介質又可激活纖維母細胞，誘發成纖維細胞過度增殖，導致纖維連接蛋白和膠原等細胞外基質成分合成增加，產生氣道重塑、管道狹窄，最終導致氣流受限。因此，COPD肺部氣流阻塞與氣道、肺實質、肺血管的慢性炎癥引起的一系列機體防御反應有重要關系[23]。CRP是機體受微生物侵襲或組織損傷后，肝臟合成的應激反應蛋白，能夠激活補體加強吞噬細胞作用，是一種直接參與炎癥反應的炎癥標志物[24]。IL-17是一種由巨噬細胞、粒細胞等炎性細胞分泌的前炎癥細胞因子，主要誘導產生IL-1β、IL-8、IL-32等炎性因子，產生級聯放大反應，并促進粒細胞的聚集和炎性因子的釋放[25]。TNF-α由激活的巨噬細胞和相關的炎癥細胞所產生，增加細胞毒性，釋放大量的細胞因子，如IL-6、IL-8和其他炎性細胞趨化因子。TNF-γ和氧自由基在肺部主要是促進肺基質的損傷并干擾修復，導致肺氣腫形成。CTGF參與COPD的進展，表現在促進成纖維細胞增殖、遷移和分化作用，并且與血管、肺和肝臟等許多器官纖維化密切相關。在COPD患者肺泡灌洗液和血清中出現多種炎性因子水平的升高，表明疾病的進程與機體炎癥以及免疫失衡有重要聯系。因此，降低機體炎癥因子水平，可抑制炎癥反應和由炎癥引起的蛋白酶失衡、氧自由基的增加，減少氣道水腫和粘液分泌，進而緩解氣道阻塞現象，促進患者肺功能的恢復，對患者病情控制、運動能力的改善具有重要意義。

3 中醫藥在COPD穩定期治療中的意義

通過對COPD穩定期治療的多個高質量研究結果證實單純中醫藥或者中西醫結合治療能取得良好的療效，在減少急性加重發作次數、提高生活質量等方面，其療效均優于單純的西醫治療[26-28]。對穩定期患者采取積極的中醫藥干預措施，將有效減少患者急性期加重的次數，阻止或減緩肺功能進行性下降，增強患者的生活自理能力和維持正常的社會交往[29]。尤其是老年性COPD穩定期臨床癥狀除癥狀外，還部分存在早期勞累型氣急，后期會出現呼吸困難、口唇紫紺、疲乏、納差等全身癥狀，在實際的臨床治療更為棘手。目前，對COPD穩定期的中醫治療，有諸如對甘草、大黃等單味藥的研究。但是，研究較多的還是復方中藥，如復方咳喘寧膠囊、扶正化瘀膠囊、益肺膠囊等，研究者從細胞、分子水平探討了其在降低COPD患者炎性趨化因子IL-6、TNF-α、P53、caspase-3等的表達水平，抑制炎性細胞在氣管內聚集，減少氣道內炎癥反應，抑制氣道重塑發生，改善小氣道、肺通氣功能和延緩細胞凋亡，均得到了較好的證據支持[30-32]。研究者對西藥常規治療的患者分別給予平喘固本湯、益氣補腎活血湯中西藥聯合治療，結果表明中西藥聯合組對患者的肺功能、血氣指標、免疫功能和生存質量的改善均有顯著優于西藥基礎治療組[33-34]。綜上所述，傳統中藥治療COPD方面有理論支持，其強調整體觀念，方藥配伍，再以扶正祛邪，標本兼顧，單純或聯合西藥治療對COPD穩定期患者均有良好的療效。因此，需要運用現代藥理學的手段對中藥復方在抑制炎性反應、免疫調節、抗氧化失衡等方面的作用進行研究，探析其作用靶點、作用途徑，闡釋其治療疾病的作用機制，通過提供更多高質量的循證醫學資料并進行療效評價，充分發揮中醫藥治療慢性病的特色和優勢。