戒毒中藥濟泰片的研究進展

劉 清

（昆明醫科大學， 云南 昆明 650500）

毒品已經成為影響經濟發展、 公共衛生、 社會治安的重大社會問題， 我國吸毒人數近年來呈增加態勢。 中國國家禁毒委員會辦公室發布的《2017 中國禁毒報告》 指出，截至2016 年底， 現有吸毒人員250.5 萬名， 其中新發現吸毒人員44.5 萬名， 而且吸毒人員低齡化特征明顯。

戒毒工作不僅是禁毒的重要一環， 也是難度最大、 效果最難鞏固的環節， 高復吸率使戒毒者往往陷入“吸毒-戒毒-復吸-再戒” 的惡性循環， 成為防治的一個難點。 目前，國家大力推進社區戒毒和社區康復工作， 雖然它已然是一個醫學、 心理學、 社會學相互聯系， 融藥物治療、 心理行為干預于一體的綜合戒毒體系， 但藥物戒毒仍是其核心，常用藥物有阿片受體激動劑／拮抗劑、 非阿片受體激動劑、中藥， 其中中藥具有多靶點、 無成癮性等特點而備受關注。

濟泰片是清代名醫楊際泰在道光、 同治年間獨創的戒斷鴉片毒癮秘方， 由延胡索（制）、 丹參、 當歸、 川芎、桃仁（炒）、 紅花、 珍珠粉、 附子（制）、 肉桂、 人參、 干姜、 木香、 豆蔻、 沉香、 洋金花組成， 不含依賴性物質和任何麻醉劑， 適用于吸食或注射海洛因、 鴉片、 嗎啡、 杜冷丁、 鹽酸二氫埃托菲、 美沙酮等阿片類毒品成癮者的臨床脫毒治療， 同時對大麻、 冰毒、 可卡因、 精神藥品依賴者的臨床脫癮也有一定療效， 已于1999 年獲得國家食品藥品監督管理局（SFDA） 批準上市 （批準文號國藥準字Z20044197）， 并且已列入公安部戒毒藥品目錄。 本文就濟泰片的臨床前毒理藥理研究和臨床研究進行綜述， 突出其優點的同時指出不足， 以期為該藥物深入研究及全面應用提供參考。

1 臨床前毒理藥理研究

中醫認為， 長期吸食毒品會損耗人體氣血， 導致陰陽失衡、 臟腑功能失調、 心神異常、 痰迷心竅而上癮。 濟泰片中延胡索（制）、 丹參、 當歸、 桃仁（炒）、 川芎、 紅花活血行氣、 止痛祛瘀， 附子（制）、 肉桂、 豆蔻、 干姜、人參健脾補氣、 溫陽散寒， 輔以木香和沉香行氣， 珍珠粉清心安神[1］。 濟泰片入血后， 代謝產物人參皂苷、 生物堿、酚酸等均有抑制戒斷癥狀的活性[2-3］。

1.1 毒理學 楊琛懋等[4］采用單次大劑量給藥法進行濟泰片小鼠急性毒性試驗， 未發現明顯毒性， 小鼠最大耐受劑量≥8.0 g 生藥／kg。 然后， 又進行了長期毒性試驗， 以去離子水為對照， 劑量0.98、 4.9、 9.8 g 生藥／kg （分別相當于 臨 床 劑 量 的4、 20、 40 倍）， 以 最 大 可 給 藥 容 積0.75 mL／100 g灌胃給藥， 每周6 次， 共6 個月， 恢復期2個月， 每周檢測體質量和攝食情況， 于給藥3、 6 個月和停藥2 個月進行血液、 生化、 尿液、 大體病理、 組織病理學檢查， 未發現與給藥有關的血液和生化指標改變， 以及明顯靶器官毒性損傷， 表明采用最大劑量喂養大鼠半年也無長期毒性。 另外， 試驗中觀察到大鼠體質量增長受到一定抑制， 猜測可能與藥物本身毒性無關， 而與每日大容量給藥有關， 同時還進行了嗎啡依賴模型小鼠初步探究， 發現濟泰片不具生理依賴性。

另一項以大鼠為研究對象的藥物依賴性試驗指出， 濟泰片無生理依賴性[5］。

1.2 脫毒療效 陸蘇南等[5］采用嗎啡依賴大鼠催促戒斷、自然戒斷和嗎啡依賴性猴自然戒斷3 種模型進行研究， 發現濟泰片控制嗎啡依賴動物戒斷癥狀的療效肯定， 而且作用與可樂定相當。 陳中國等[6］建立海洛因誘導大鼠模型，發現濟泰片低劑量組（2.16 g／kg） 大鼠自身給藥次數在第7～12 天時與生理鹽水組比較已有降低趨勢， 當劑量增至3.6 g／kg 時大鼠自身給藥次數和海洛因攝取總量顯著降低，表明濟泰片可顯著抑制海洛因誘導的大鼠覓藥行為， 而且具有劑量依賴性。 對小鼠嗎啡條件性位置偏愛模型（CPP）研究顯示， 4.3 g／kg 濟泰片連續灌胃給藥3 d 時可抑制嗎啡誘導的小鼠CPP 點燃重建， 表明它能抑制嗎啡誘導小鼠CPP 復吸行為。 王峻等[7］采用連續遞增給藥法建立嗎啡依賴小鼠模型， 發現小鼠跳躍次數隨濟泰片劑量增加而減少（P＜0.01）， 表明濟泰片能抑制嗎啡軀體依賴小鼠戒斷癥狀， 而且隨劑量增加抑制作用越明顯， 同時采用小鼠醋酸扭體法、 小鼠熱板法還觀察到濟泰片還具有明顯鎮痛作用。

1.3 對免疫系統的影響 吸毒引發的最嚴重常見的并發癥之一是免疫功能損害， 阿片類物質通過直接或間接作用影響機體非特異性、 特異性免疫， 導致依賴者免疫功能降低[8-9］。 王宇華等[10］建立嗎啡依賴小鼠模型， 以濟泰片0.15、 0.3、 0.6 g 原粉／kg 劑量從造模第1 天開始伴隨給藥， 連續14 d， 同時建立未成癮動物為生理鹽水組， 末次給藥后稱定小鼠胸腺、 脾臟質量， 進行碳粒廓清實驗， 發現嗎啡損傷組小鼠胸腺指數、 脾臟指數、 碳粒廓清指數、吞噬指數均顯著低于生理鹽水組（P＜0.01）， 其中0.3、0.6 g 原粉／kg 組顯著升高嗎啡損傷小鼠碳粒廓清指數、 吞噬指數（P＜0.05， P＜0.01）、 耳腫脹度（P＜0.01）， 并顯著抑制免疫器官的萎縮， 表明持續皮下注射嗎啡引起顯著的胸腺和脾臟的萎縮， 抑制小鼠單核-巨噬細胞吞噬功能，導致機體非特異性免疫功能下降， 而濟泰片能削弱該損傷，顯著增強小鼠非特異性免疫功能。

同時，測定小鼠血清溶血素水平， 采用二硝基氟苯誘導小鼠耳遲發性變態反應， 發現嗎啡損傷組動物半數溶血值（HC50）、 耳腫脹度均顯著低于生理鹽水組（P＜0.01），0.3、0.6 g 原粉／kg 組顯著升高HC50和耳腫脹度（P ＜0.01）， 表明持續皮下注射嗎啡可顯著抑制動物體液免疫和細胞免疫功能， 也就是損傷機體的特異性免疫， 而濟泰片能顯著增強嗎啡損傷小鼠的特異性免疫功能。

1.4 藥物相互作用 在人肝微粒體中加入1.5 ～150 mg／L濟泰片， 再加入美沙酮進行共孵育， 以酮康唑、 奎尼丁為陽性對照， 以美沙酮代謝產物乙二胺二甲基次磷酸（EDDP） 的生成速率反映美沙酮代謝活性， 發現陽性對照能顯著抑制美沙酮代謝， 而濟泰片未見明顯作用， 由于其質量濃度范圍能涵蓋體內可能達到最大濃度， 故推測在人體內也不會對美沙酮產生抑制作用。

然后， Beagle 犬每天灌胃給予濟泰片1 次， 設置0.187 5、 0.625、 1.875 g／kg 劑量組， 36 周后制備犬肝微粒體， 加入美沙酮進行共孵育， 檢測EDDP 生成速率， 計算美沙酮去甲基化反應速率、 個體動物代謝能力、 單位體質量代謝能力， 由此評價其去甲基化代謝的反應活性。 結果顯示， 濟泰片劑量為1.875 g／kg （相當于臨床最大人用劑量30 倍） 時， 美沙酮去甲基化反應的反應速率、 代謝能力、 單位體質量代謝能力均顯著高于正常對照組， 表明它能誘導Beagle 犬肝中美沙酮去甲基化反應， 但是否會發生具有臨床意義的誘導作用有待進一步研究； 為0.187 5 g／kg（相當于臨床最大人用劑量的3 倍） 時， 未發現對美沙酮去甲基化代謝反應產生誘導性作用。 由此認為， 臨床按照說明書服用不會發生美沙酮去甲基化代謝相關的藥物相互作用， 長期服用濟泰片也不會降低美沙酮藥效[11］。

2 臨床研究

戒毒包括脫毒、 康復、 回歸社會3 個階段， 其中脫毒階段以美沙酮為代表的阿片受體激動劑對心癮有效， 但其本身具有成癮性， 在戒毒中形成“脫毒易、 戒斷難” 的瓶頸； 納洛酮為代表的阿片受體拮抗劑、 洛非西定等為代表的非阿片受體激動劑自身不成癮， 但對心癮無效； 濟泰片戒毒無成癮性， 增強免疫力效果突出， 與西藥聯用時脫毒療效更好， 有望打破后者無法徹底戒毒的局面。

2.1 脫毒療效 欒小敏等[12］對40 例海洛因依賴者使用濟泰片進行脫毒治療， 有效率達100%， 停止治療后無戒斷癥狀出現， 尿液微量嗎啡檢測全部陰性。 張煥松等[13］用濟泰片治療90 例海洛因依賴者， 服藥后1 周戒斷癥狀基本消失， 10 d 達到康復， 尿液微量嗎啡檢測均為陰性。

徐國柱等[14］采用多中心隨機雙盲雙模擬對照試驗， 入組413 例， 其中濟泰片組310 例， 對照組103 例（鹽酸洛非西定63 例， 安慰劑40 例）， 服藥10 d 后與安慰劑比較，濟泰片、 鹽酸洛非西定均能顯著控制戒斷癥狀（P＜0.01），而且兩者療效相當（P＞0.05）。 涂前雄等[15］對濟泰膠囊（濟泰片另外1 種劑型） 進行研究， 入組97 例， 按雙盲對照設計隨機分為濟泰組（48 例） 和洛非西定組（49 例），觀察10 d， 發現濟泰膠囊能控制阿片類物質依賴戒斷癥狀，療效與洛非西定相當， 其副作用也與后者相似， 但對心血管系統的副作用在治療前4 d 明顯減輕。

熊建國等[16］研究濟泰片聯合洛非西定（30 例） 對比小劑量美沙酮（30 例） 對海洛因依賴者的脫毒療效， 發現聯合用藥控制戒斷癥狀的臨床療效與美沙酮相似， 而且可減少濟泰片用量， 然后對1997 年6 月至1998 年6 月收治的240 例海洛因依賴者隨機分為濟泰片組、 曲馬多組、 濟泰片聯合曲馬多組各80 例， 發現聯合用藥治療海洛因依賴戒斷癥狀有效率達98%， 優于單用2 種藥物[17］。 董仲蓮等[18］觀察濟泰片、 氯硝西泮、 曲馬朵聯合對100 例海洛因依賴者的臨床脫毒療效， 發現顯效66 例（66%）， 有效30例（30%）， 無效4 例（4%）， 總有效率達96%。

然而， 湯翠青等[19］報道單用濟泰片或聯合丁丙諾啡含片對海洛因依賴者輕度戒斷綜合征的急性脫毒治療效果不理想， 他們將收治的150 例患者隨機分為濟泰片組、 濟泰片＋丁丙諾啡組、 安慰劑組（濟泰模擬片＋丁丙諾啡模擬片）， 每組50 例， 發現治療10 d 后3 組受試者急性戒斷癥狀總分相近， 無顯著性差異（P＞0.05）， 隨著治療進行， 3組急性戒斷癥狀總分的減分率逐漸升高， 急性戒斷癥狀評分、 戒斷癥狀中醫總分、 焦慮量表評分逐漸降低， 組間無顯著性差異（P＞0.05）。 主要原因可能是該研究僅納入輕度海洛因依賴者， 急性戒斷綜合征較輕， 故不排除濟泰片在海洛因依賴者中、 重度戒斷綜合征治療中的有效性。

以上研究結果總體上肯定了濟泰片脫毒療效， 它能有效控制戒斷癥狀， 脫毒治療有效率高， 與西藥聯用時效果明顯優于單用2 種藥物。

2.2 稽延性戒斷癥狀 稽延性戒斷癥狀是引起復吸的主要原因之一， 是指依賴者在急性戒斷綜合征消退之后， 仍有乏力、 失眠、 厭食、 怕冷、 易激惹、 情緒惡劣等各種不適，持續可達數月甚至1～2 年[20］。 李子紅等[21］觀察海洛因依賴戒毒者在停用美沙酮后給予濟泰片治療5 d 的療效， 入組30 例， 并設置30 例對照組僅作對癥治療， 發現濟泰片組在控制全身難受、 肌肉關節痛、 四肢不適、 煩躁不安、心慌、 早醒、 入睡困難等稽延性戒斷癥狀方面明顯優于對照組， 表明美沙酮脫毒后序貫加用該藥物可以有效控制海洛因依賴者上述癥狀。

湯翠青等[19］納入100 例海洛因輕度依賴急性脫毒后進入鞏固康復期的受試者， 隨機分為濟泰片組、 安慰劑（濟泰模擬片） 組各50 例， 進行24 周治療， 發現2 組受試者稽延性戒斷癥狀總分減分率隨治療進程逐周遞增， 而稽延性戒斷癥狀評分、 焦慮及抑郁量表評分、 心理渴求程度評分均逐周遞減， 2 組無顯著性差異（P＞0.05）， 但與安慰劑組比較， 第8 周濟泰片組心理渴求程度評分顯著降低（P＜0.05）， 表明濟泰片用于海洛因依賴者稽延性戒斷綜合征的鞏固康復治療缺乏有效性， 但較安慰劑能更早消退稽延期患者對毒品的渴求心理。

上述2 個研究結果不同的原因可能是前一研究觀察時間太短（5 d）， 而稽延性戒斷癥狀持續時間達數月以上，并且未采用隨機分組， 對照組也未采用類似中成藥空白對照（后一研究采用濟泰模擬片）； 后一研究中受試者都是海洛因輕度依賴者， 故不排除濟泰片在海洛因依賴者中、重度稽延性戒斷綜合征治療中的有效性， 而且研究樣本量偏小， 尚需擴大驗證。

2.3 防復吸 復吸是戒毒工作中面臨的一大難題。 湯翠青等[19］發現， 濟泰片較安慰劑能更早地消退稽延期患者對毒品的渴求心理， 對預防復吸有一定作用。 Hao 等[22］納入386 例社區戒毒康復者， 分為濟泰片組206 例、 美沙酮組180 例， 于第8、 26、 52 周收集隨訪資料， 發現濟泰片組復吸率分別為3.88%、 6.31%、 11.17%， 美沙酮組分別為1.11%、 2.78%、 7.78%， 差異無統計學意義 （log-rank test， P=0.188）， 提示兩者1 年內預防復吸作用相似。 Chao等[23］篩選出合格的社區戒毒康復者共554 例， 分為4 組，第1 組130 例， 每天服用美沙酮60 mL， 同時合并實施心理咨詢和社會支持干預； 第2 組50 例， 每天服用美沙酮60 mL以上， 同時合并實施心理咨詢和社會支持干預； 第3組206 例， 每天服用濟泰片， 同時合并實施心理咨詢和社會支持干預； 第4 組168 例， 每天服用濟泰片， 同時合并社會支持干預， 結果2 年隨訪后4 組復吸率分別為13.8%、20.0%、 23.3%、 24.4%， 差異無統計學意義（χ2=5.889，P=0.117）， 表明在提供心理干預和社會支持的前提下， 濟泰片在社區戒毒康復治療中預防復吸的效果與美沙酮相當。

2.4 對免疫系統的影響 李瀟瀟等[24］采用隨機、 雙盲、安慰劑平行對照試驗探討阿片類物質依賴者戒斷期間免疫功能的變化和濟泰片的影響， 受試者分別給予濟泰片、 濟泰片聯合丁丙諾啡、 安慰劑治療， 于戒斷前、 戒斷后第14天檢測血清中免疫球蛋白、 T 細胞亞群、 細胞因子水平。結果顯示， 戒斷前阿片類物質依賴者IgM 高于對照組，CD3＋T 細胞水平低于對照組， 而且戒斷第14 天仍未恢復，證實阿片類物質對免疫功能的抑制作用； 戒斷期間IL-2、IFN-γ 水平顯著升高， IL-4 水平顯著下降， 導致IFN-γ／IL-4比例明顯升高， 表明戒斷期間Th1 細胞（主要分泌IL-2、IFN-γ） 介導的細胞免疫功能亢進， Th2 細胞（主要分泌IL-4、 IL-6 等） 介導的體液免疫功能受抑制； 與安慰劑比較， 濟泰片可使戒斷第14 天時IgM 水平恢復正常， 并改善IL-4 明顯下降、 IFN-γ／IL-4 比例明顯升高， 從而降低Th1／Th2 比值； 濟泰片聯合丁丙諾啡治療可提高IL-2、 IFN-γ 和IL-4 水平， 降低Th1／Th2 比值， 同樣有利于Th1／Th2 平衡的恢復， 且各指標的改善程度較濟泰片單藥治療更大。 由此可知， 阿片類物質依賴者急性戒斷后， 體液免疫和細胞免疫功能均有一定程度的損害， 在戒斷期間給予濟泰片可改善免疫功能， 并且聯合丁丙諾啡時療效更佳。

神經-內分泌-免疫（NEI） 網絡可能在阿片類物質依賴者中發揮錯綜復雜的作用， 長期吸毒可損傷大腦紋狀體多巴胺能神經元， 導致多巴胺轉運體水平明顯下調， 而急性戒斷時往往伴隨著促腎上腺皮質激素（ACTH） 和皮質醇激素釋放增多。 臨床研究證實， 與安慰劑相比， 濟泰片可促進紋狀體中多巴胺轉運體水平的有效恢復[25-26］， 并促進血漿中皮質醇激素更快地恢復至正常水平[27］， 從而調節NEI 網絡， 促進機體免疫功能恢復， 提高機體抗病能力。

2.5 不良反應 臨床試驗發現， 濟泰片的不良反應主要有視物模糊[12，14-15，17-18，22］、 口干[14-15，18，21-22］、 胃腸道刺激癥狀（惡 心、 嘔 吐、 腹 瀉）[14，17-19，21-22］、 譫 妄[12，14-15，18］、 頭暈[14，16，21-22］、 步態不穩[12，14］、 嗜睡[22］、 幻視[14］等， 癥狀都較輕， 經減量或停藥即緩解或消失。 研究報道， 濟泰片對受試者肝腎功能無影響[14，19］， 對血壓、 心率臨床報道較多， 也認為無明顯影響[12，14，16，19］， 但涂前雄等[15］采用濟泰膠囊進行試驗期間， 受試者收縮壓無顯著改變， 舒張壓、脈博變化明顯， 需進一步證實。 濟泰片聯合曲馬多治療可減輕單獨使用濟泰片出現的胃腸道刺激， 也可減輕曲馬多引發的心慌乏力、 頭昏出汗等癥狀[17］； 大樣本臨床研究對濟泰片與美沙酮在社區戒毒中不良事件發生率進行評價，發現濟泰片高于美沙酮（7.28% vs 0.56%， P=0.001）[22］，表明該藥物在安全性方面還需進一步改進。

3 結語

目前， 戒毒治療最受推廣的為美沙酮， 在減少吸毒行為、 毒品相關死亡、 艾滋病傳播、 恢復社會家庭功能等方面取得顯著成效， 它作為人工合成的阿片受體激動劑， 具有起效慢、 作用時間長、 戒斷癥狀輕等特點， 但其本身也具有成癮性， 過量使用可導致呼吸抑制， 而且維持治療需至門診， 交通不便、 人員流動等因素導致服務可及性差，覆蓋率低， 脫失率高。

濟泰片不具成癮性， 脫毒療效好， 增強免疫力效果突出， 在美沙酮脫毒后聯合該藥物進行后續鞏固康復時， 能有效控制稽延性戒斷癥狀， 但尚缺乏大樣本隨機對照研究。同時， 該藥物對復吸有一定預防作用， 效果與美沙酮相當，但不良事件發生率較高， 故在藥物安全性方面還需改進。另外， 它為非管制藥品， 可憑醫生處方在藥店直接購買，目前已成為家庭、 社區戒毒的主要選擇。

戒毒治療中單一用藥顯得“勢單力薄”， 故聯合濟泰片和西藥開展有關控制稽延性戒斷癥狀和預防復吸方面的考察， 可能會成為將來研究方向的重點， 也有望為戒毒治療開啟新篇章。