直腸給藥系統的研究進展

李 菲田景振王建筑畢研平

（1.泰山醫學院藥學院，山東 泰安 271016；2.山東中醫藥大學藥學院，山東 濟南 250355）

直腸給藥是中醫的一種傳統外治方法，東漢張仲景在《傷寒論》 中首創肛門栓和灌腸術。中醫認為，肺與大腸相表里，互有經脈絡屬，藥物經直腸吸收可上輸于肺，而肺朝百脈，可將藥物通過經脈達于病所，從而起到治療作用［1］。20 世紀40年代生物藥劑學的研究和臨床應用結果表明，藥物可通過直腸吸收來發揮全身性作用，從此開啟了直腸給藥研究的熱潮。

藥物經直腸黏膜吸收進入體循環后，可發揮全身性鎮痛、鎮靜、抗菌等作用，相關研究和應用主要集中在鎮痛、抗癲癇、麻醉、退燒等方面［2］；或者藥物與直腸或結腸黏膜緊密接觸，在局部維持較高藥物濃度，從而發揮抗炎、消腫、止血作用，主要用于直腸炎、結腸炎及痔瘡等疾病的治療［3-4］。近年來，人們逐漸認識到直腸給藥系統具有良好的安全性和有效性，本文對目前其發展進行概述，以期為其進一步相關研究和應用提供參考。

1 作用特點

直腸黏膜具有環狀特殊結構，直腸液pH 6.8～7.3，環境溫和。與口服給藥相比，直腸給藥可避免藥物不良氣味的影響和對胃黏膜的刺激作用，降低肝首過效應，提高生物利用度；與注射給藥相比，直腸給藥安全性更高。

1.1 肝首過效應低 直腸吸收藥物的50%～75%不經過肝臟而直接進入體循環。酒石酸美托洛爾口服肝首過效應大，Abou El Ela Ael 等［5］將其制成栓劑，家兔直腸給藥后 AUC為口服給藥的 1.88 倍；Moawad 等［6］將鹽酸替扎尼定制成溫敏凝膠，家兔直腸給藥后生物利用度為口服溶液的2.18 倍。

1.2 吸收速度快 直腸給藥制劑，特別是灌腸劑的吸收速度快于口服制劑，適合發熱、急性惡心、疼痛等急癥的治療。癲癇在急性發作時需要及時快速的治療，Chiang 等［7］在臨床試驗中比較了口服、直腸給藥安定溶液，發現首次給藥后10 min 內快速中止癲癇發作的比例分別為81.1%、87.3%；Yung 等［8］對 68 個肥厚性幽門狹窄嬰幼兒術后采用對乙酰氨基酚鎮痛，發現直腸給藥的鎮痛效果和靜脈注射給藥無明顯差異。

1.3 安全性高 直腸給藥后藥物經直腸黏膜吸收進入體循環，與注射給藥相比具有良好的安全性，臨床廣泛用于兒童給藥，稱為 “兒童綠色療法”。由于成分復雜等諸多原因，近年來中藥注射劑給藥后易于出現皮疹、過敏性休克等不良反應，臨床上將復方半邊蓮注射液等中藥注射劑采用直腸給藥的方式治療小兒急性支氣管肺炎，發現無不良反應出現，具有良好的安全性［9］。

2 適用范圍

2.1 中藥制劑 中藥制劑通常為復方，是中醫辨證論治理論的具體體現，通過藥物合理配伍產生整體綜合效應，是中醫臨床用藥的特色和優勢［10］。中藥制劑成分的復雜性決定了注射給藥具有較高的風險，而直腸給藥可發揮黏膜屏障作用，安全性高，有利于發揮和保持中藥復方優勢。另外，中藥制劑一般味道苦澀，嬰幼兒和兒童難以接受，而直腸給藥可避免了上述問題帶來的困擾，提高了用藥順應性。

2.2 蛋白質類藥物 多肽、蛋白質類藥物在胃酸和胃蛋白酶的作用下易降解，而直腸pH 和酶的條件溫和，并可通過加入吸收促進劑或酶抑制劑來增加藥物吸收，是該類藥物較理想的給藥途徑［11］。對胰島素的直腸給藥研究表明，含有吸收促進劑的胰島素丙烯酸水凝膠直腸給藥后具有一定降血糖作用［12］；大部分疫苗為蛋白質，采用注射給藥，而新型疫苗傳遞系統除了該給藥方式外，直腸給藥也越來越受到關注。

2.3 肝首過效應嚴重的藥物 對于肝首過效應嚴重的藥物來說，直腸給藥可減少肝首過效應，生物利用度更高。免疫抑制劑他克莫司是細胞色素P4503A4 和P 糖蛋白的底物，口服生物利用度低，平均僅約 25% ，Sakai 等［13］報道家兔直腸給藥后其最大血藥濃度、生物利用度分別是口服給藥的 3.9、6.9 倍；Stifft 等［14］臨床試驗也發現，直腸給藥后其血藥濃度高于舌下黏膜給藥。

2.4 胃腸道反應嚴重的藥物 某些藥物口服給藥后會刺激胃腸黏膜，患者易于出現惡心、嘔吐等胃腸道反應，故它們適合直腸給藥。阿奇霉素為臨床治療兒童肺炎支原體感染的一線藥物，口服給藥后通常會導致嘔吐，Kauss［15］將其制成栓劑，可避免口服給藥的副作用；抗結核藥物利福平口服給藥后胃腸道反應嚴重，Taki 等［16］將其制成栓劑，不僅降低了肝毒性，也可避免對胃腸道的刺激性。

2.5 盆腔、直腸疾病的治療 直腸位于盆腔后部，而前列腺緊鄰直腸，直腸靜脈、前列腺靜脈間有2～6 條痔生殖靜脈，部分藥物經直腸黏膜吸收后可很快在局部彌散，無需通過血藥循環而直達盆腔和前列腺，增加了局部藥物濃度，對盆腔炎、前列腺炎等疾病具有良好的治療作用；對于直腸局部疾病（如直腸炎、直腸癌）來說，直腸給藥后藥物可直接到達作用部位，有利于維持較高的藥物濃度，達到良好的療效，同時可減少給藥劑量和藥物的不良反應。Cohen 等［17］總結相關報道，發現 5-氨基水楊酸的栓劑、泡沫劑等直腸給藥劑型在臨床上治療潰瘍性結腸炎、潰瘍性直腸炎、直腸乙狀結腸炎等疾病時具有良好的有效性和安全性。

2.6 特殊群體給藥 直腸給藥適用于無法口服用藥的人群，尤其是伴有惡心、嘔吐、腹瀉，或吞咽困難、昏睡昏迷、不配合口服給藥的臨終患者［18］。對于晚期腫瘤患者來說，已無法口服給藥鎮痛，故需制成灌腸劑等直腸給藥劑型［19］；對于兒童來說，直腸給藥不需要吞咽，也不需要加入掩味劑，具有一定的用藥安全性和順應性，Jannin 等［20］認為直腸給藥是21 世紀兒童給藥的良好選擇。

3 常用劑型

3.1 栓劑 栓劑為直腸給藥的常用劑型，近年來出現了一些新型栓劑，如液體栓、泡騰栓、微囊栓、滲透泵栓、液體栓等［21］。為了增加氟他胺的生物利用度并降低其肝臟毒性，Patil 等［22］以泊洛沙姆 407（P407）和泊洛沙姆 188（P188）為基質，制備了氟他胺微球緩釋液體栓，大鼠給藥栓劑、口服混懸液后，峰濃度分別為1.711、0.859 μg／mL。

3.2 凝膠劑 凝膠劑是藥物與能形成凝膠的基質混合制成的均一或混懸型稠厚液體或半固體制劑，具有良好的生物相容性，對直腸黏膜具有較強的黏附能力，也能控制藥物釋放，是直腸給藥的理想劑型［2］，凝膠基質分為親水性、、疏水性、乳劑型，常用的為親水性，有多糖類（如海藻酸、殼聚糖）、丙烯酸類聚合物（如 EudragitⅥ、卡波姆）、纖維素類衍生物（如羥丙甲纖維素）等；原位凝膠即在位凝膠，是以溶液狀態給藥，在用藥部位發生相轉變形成非化學交聯半固體凝膠，其中P407 具有反向熱膠凝性質，在25 ℃以上發生膠凝，是原位凝膠常用溫敏材料，同時可添加Carbopol、HPMC 等生物黏附材料以使其具備生物黏附性［23］。Ozgüney 等［24］以酮洛芬為模型藥物，P407／P188 為基質，Carbopol 934p 為生物黏附材料，采用4×4 析因設計法優化處方，發現當處方組成為 P407-P188-酮洛芬-Carbopol 934p（4% ∶20% ∶2.5% ∶0.8% ）時，所制備的液體栓具有良好的溫敏性和生物黏附性；I 型膠原是1種pH、溫度雙重敏感的凝膠基質，Ramadass 等［25］以其為基質制備了美沙拉嗪pH／溫度敏感直腸原位凝膠，可用于治療潰瘍性結腸炎。

3.3 灌腸劑 灌腸劑是指由肛門注入直腸的溶液或混懸液，體積數十至數百毫升不等，可發揮清理腸道或治療作用，與栓劑相比使用后無創傷性和排便感，不需要熔融和釋放于體液，給藥后與直腸黏膜接觸面積較大，起效快，《中國藥典》、國家處方集收錄了氨茶堿直腸用溶液、氫化可的松直腸用混懸液、美沙拉嗪直腸用混懸液等多個品種。灌腸劑進入腸壁后會被黏膜吸收，擴張腸壁血管，可有效清除血液中蓄積的肌酐等部分毒素，是其他直腸給藥劑型不具備的優勢。劉健［26］研究發現，家兔腹腔注射、灌腸給藥白虎湯都具有解熱作用，但后者可更有效地降低血液中內毒素含有量，兩者相比有顯著性差異，為該方灌腸治療溫病氣分熱證提供了理論支持；微型灌腸劑是每次用量通常小于5 mL，可使用凝膠基質制成凝膠狀，該劑型能減少灌腸劑體積過大所造成的不便，給藥后起效迅速，而且制備工藝簡單，受到臨床和制藥業的重視。

3.4 泡沫氣霧劑 泡沫氣霧劑為表面活性劑、拋射劑、藥物、水等形成的 W／O 或 O／W 型乳劑，拋射劑為內相，壓力解除時其發生氣化，將體系膨脹為泡沫狀，20 世紀60年代相關技術成熟后，該劑型迅速成為陰道和直腸給藥的良好選擇。直腸用泡沫氣霧劑與其他直腸給藥劑型相比，可借助于體溫作用下發生膨脹而形成泡沫，能到達降結腸和乙狀結腸，更好地分散和黏附在黏膜表面［27］，而且用藥后無滴漏，也無栓劑或灌腸液給藥后的不適或異物感，易于被患者接受［28］。目前，已經有治療潰瘍性結腸炎的5-氨基水楊酸和醋酸氫化可的松泡沫氣霧劑等產品在美國上市。

3.5 直腸用膠囊 20 世紀 60年代初，Wellauer 等［29］最先發表題為 “明膠直腸膠囊是直腸給藥的1種新劑型”的文章，從此直腸膠囊作為直腸給藥的1種劑型受到了廣泛關注；Gomez 等［30］發現，青蒿酯直腸膠囊治療兒童非重癥瘧疾具有良好的有效性和安全性；Beubler 等［31］報道，糖皮質激素類藥物潑尼松劑量為100 mg 時直腸膠囊、同劑量栓劑的最大血藥濃度分別為 490、126 μg／L，達峰時分別為2.55、5.0 h，即前者發揮抗炎作用更快更強。

4 研究方向

直腸中的藥物吸收一般是被動擴散過程，脂溶性藥物經上皮細胞吸收，而水溶性藥物經細胞間質吸收。直腸給藥后，受到藥物性質、直腸組織和直腸生理狀態等因素影響，某些藥物難以達到有效血藥濃度，故增加直腸吸收、提高直腸給藥的生物利用度是主要研究內容。

4.1 加入吸收促進劑 在制劑中加入吸收促進劑是增加直腸吸收的常用辦法之一，主要包括氮酮、脂肪酸、酚噻嗪、膽酸鹽等，它通過改變直腸黏膜電位、與直腸膜上鈣離子結合而促進磷脂和膽固醇釋放，從而改變黏膜上皮細胞膜的穩定性或完整性，并降低細胞間的緊密連接，以改變黏膜正常狀態，促進藥物吸收。止吐藥美托哌丙嗪通常直腸給藥，Bounoure 等［32］通過體外實驗發現肉豆蔻酸異丙酯作為促吸收劑可顯著增加其吸收。促吸收劑的黏膜刺激性是這種方法的主要問題，可同時加入具有細胞保護作用的附加劑予以解決，如月桂酸鈉為常用促吸收劑，牛磺酸具有細胞保護作用，Miyake 等［33］報道抗黏膜潰瘍藥物瑞巴派特栓劑中加入20 mg月硅酸鈉和30 mg 牛磺酸后，可安全地促進藥物吸收。

4.2 采用新劑型或新技術 采用新劑型增加藥物與黏膜的接觸，從而促進藥物吸收，提高生物利用度，例如制成液體栓可增加藥物與直腸黏膜的接觸面積，從而加速吸收。Lo 等［21］以普朗尼克 F127（PF-127）為基質制備表阿霉素液體栓，大鼠直腸給藥栓劑、溶液后，生物利用度分別為67.02%、50.20%，組間比較具有顯著性差異（P＜0.05）。生物黏附性溫敏凝膠可增加藥物與黏膜的黏附，促進藥物的吸收，Koffi 等［34］以 P407-HPMC-（1，2-丙二醇）（16% ∶0.5% ∶30%）為基質制備奎寧溫敏性凝膠，家兔直腸給藥水溶液、凝膠后生物利用度分別為62.8%、98.2%，組間比較具有顯著性差異（P＜0.000 1），這與HPMC 的生物黏附性有一定關系。

采用新技術可提高藥物分散度，增加藥物溶解度，從而增加其直腸吸收。Yong 等［35］以 P188 為基質，利用布洛芬和薄荷醇形成共熔混合物制備液體栓，當處方組成為P 188-甲醇-布洛芬（15% ∶0.25% ∶2.5% ）時，布洛芬溶解度增加至1.2 mg／mL，顯著提高了大鼠給藥后的血藥濃度和生物利用度；Kim 等［36］將吲哚美辛制成自乳化給藥系統后進行大鼠直腸給藥，發現與粉末相比其AUC 增加了41%；磺苯酰胺為臨床治療Tourette 綜合征的常用藥物，但其水溶性差，口服生物利用度僅 27%；Zidan 等［37］先將磺苯酰胺制成固體分散體，然后制成栓劑，發現家兔體內固體分散體、普通栓的相對生物利用度分別為74.91%、117.50%。

5 結語

由于受到傳統觀念的影響，國內直腸給藥系統的研發和應用一直較少，2017年國家重大新藥創制科技重大專項鼓勵開展適宜兒童的直腸給藥關鍵技術研究，表明了對于直腸給藥系統研發的高度重視，該方法有利于提高用藥安全性、有效性和順應性，特別是對于穩定性差的多肽、蛋白質類藥物和成分復雜的中藥制劑更具有重要意義。將中藥湯劑、注射劑改為灌腸劑、微型灌腸劑或液體栓具有良好的開發前景，但還面臨著許多問題，例如組方復雜的藥方如何精簡以減小體積、方便給藥；如何建立科學的制劑工藝和質控標準，既保證產品質量，又能控制生產成本；如何基于藥動學試驗結果建立給藥方案，以保證用藥的有效性和安全性。今后，隨著人們對直腸給藥的觀念發生轉變，該系統將得到更為廣泛的研究和應用。