多樣化的癌癥治療方法組合將是未來癌癥治療的方向

■ 文/周葉斌

未來的癌癥治療需要依靠多樣化的治療方式達到精準治療的目的。

癌癥，是一個讓人聞之色變的詞。在現代社會，很少有疾病像癌癥那樣立刻讓人感受到痛苦與死亡的氣息。不幸的是，伴隨著人口老齡化，癌癥的發病率呈現日漸增高的趨勢，而相比其他疾病，癌癥的治療與病情延緩控制仍然困難重重，癌癥致死人數也不斷增長。2016年中國死于癌癥的人數已經達到了238萬人，在所有死因中僅次于心血管疾病。

隨著過去幾十年科研技術的積累、進步，我們也越來越多地看到了癌癥治療的希望。近10年來，癌癥免疫治療與靶向治療更是捷報頻傳，在一小部分患者身上甚至取得了治愈的效果。多年來，我們終于看到了征服癌癥的可能性，這樣的重大突破自然吸引了所有人的注意。眾多制藥企業在抗癌藥研發領域競相投入巨資，大量風險投資迅速跟進，美國政府則提出了癌癥登月計劃（Cancer Moon Shot），而2018年的諾貝爾生理學或醫學獎也頒給了癌癥免疫治療領域。

現在可以說是癌癥研究最好的時代，無論是在美國波士頓、舊金山，還是在北京、上海，大量初創企業憑借著如今的行業熱度做著各種探索，也為癌癥治療的研發注入了新的活力。制藥企業甚至出現了競爭符合臨床試驗標準的癌癥患者的情況，足見該領域的熱鬧程度。

可是，如果我們冷靜分析如今癌癥治療的熱鬧，也不難看到這一領域依然挑戰眾多。靶向治療與免疫治療固然是新趨勢，但越來越多的研究進展表明，癌癥治療恐怕并沒有能一擊致命的神奇子彈。未來的癌癥治療需要依靠多樣化的治療方式達到精準治療的目的。

免疫治療

免疫治療無疑是當下最熱門的癌癥研發領域之一。其實，通過激活免疫系統來對抗癌癥并不是最近才提出的新概念，相關的藥物研發也從未間斷過。但是，在PD-1/PD-L1、CTLA-4這些免疫檢查位點抑制劑出現前，唯一成功的是IL-2，但它僅在很少的癌癥里有效，不良反應也十分明顯。癌癥疫苗更是一個近乎黑洞的存在，曾被寄予無限希望與遐想，卻不停地被現實潑冷水。

可以毫不夸張地說，在免疫檢查點抑制劑成功前，免疫治療在癌癥領域其實是處于山窮水盡的地步，這在默沙東公司的重磅PD-1單抗藥物Keytruda的研發歷程中就有充分的體現。最初篩選出Keytruda抗體的是一家小型生物技術公司，而當時篩選PD-1抗體的目的是尋找一個PD-1激活劑，用于自身免疫病的治療。當時，并沒有人看好PD-1抑制劑有任何治療前途，隨著幾次公司合并，Keytruda的原型幾度要被中止研發。默沙東公司也是在百時美施貴寶公司的CTLA-4成功后才意識到PD-1抑制劑的前途，轉而全力開發。

由于PD-1/PD-L1抗體與CTLA-4抗體的成功，免疫檢查位點成了最熱門的抗癌研發方向之一。PD-1/PD-L1更被認為是免疫治療的骨架，眾多研發階段的免疫治療藥物都走著“X+PD-1/PD-L1”的組合道路。

但是，這種研發策略的可靠性卻越來越被現實“打臉”。首先是新的免疫檢查位點開發并不成功，幾年前被寄予厚望的OX40、TIM3、LAG3等潛在的“優秀”免疫檢查點在單藥有效性上屢遭失敗。其次，“IO+IO”強強聯手的“PD-1/PD-L1+CTLA-4”在皮膚癌上取得有限進展后，又在一線治療肺癌臨床試驗中慘敗。最后，期望于調節腫瘤微環境來增強現有免疫療法的嘗試也未有實際突破。

此外，CTLA-4由于毒副作用大，相關研發已經趨于停滯。可以說，免疫治療目前實際成功并在繼續擴展的只有PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1這類免疫治療之所以讓人心動，并不是因為適用人群廣，而在于雖然只在一小部分患者身上起作用，但起作用的人群中有一部分產生了持久效應，做到了“治愈”，這是其他癌癥治療方式未能做到的突破。

目前，免疫治療的研究重點也隨之放在了兩個層面上，一是確認哪些患者會對這種治療手段產生應答，二是找到方法讓更多的人產生應答。前者，我們開始了解到腫瘤PD-L1表達水平，癌細胞基因突變負荷（TMB）甚至腸道菌群都可以幫助區分預測患者的應答水平，這些進展對臨床實踐以及合理設計臨床試驗都十分重要。但對免疫治療而言，更重要的其實是第二點的擴展應答率方向。

為什么這么說呢？我們看一下現在免疫治療的兩個領頭羊，默沙東公司和百時美施貴寶公司，它們各自都有上千個免疫治療的臨床試驗處于進行中的狀態，其中絕大部分都是基于兩家各自的PD-1抗體。可以說，這兩家制藥巨頭已經把自己的未來完全押寶在免疫治療上。這種水平的投入，不是基于目前免疫治療的市場，而是考慮今后的潛力，也就是說判斷免疫治療一定可以擴展到更大的適用人群。

然而，目前擴展免疫治療的適用人群依然沒有突破，倒是遇到了不少挫折。目前，只有默沙東公司在肺癌里找到了PD-1與化療的組合，羅氏公司在乳腺癌中找到了PD-L1與血管生成抑制劑的組合，能夠超過免疫治療單獨使用的效果。但是，這些組合的主要效果都是來自PD-L1高表達人群，也就是本身對PD-1通路抑制更敏感的患者，遠算不上真正擴展了免疫治療的適用人群。

當然，近期的一些挫折并不能否認免疫治療的前景。從科學原理上說，免疫系統本身在癌癥的發生、發展過程中就起著重要作用，找到方法讓更多的患者能對免疫治療產生應答絕非異想天開。目前的很多研究思路也是正確的，比如嘗試開發針對其他免疫檢查位點的新藥、通過組合治療來提高應答率以及尋找能調節腫瘤微環境的方式。雖然這些都遇到了臨床挫折，但從科學思維角度說，這些方向依然是有道理的，可能我們只是在找到合適的新藥靶點或用藥組合上欠缺了點運氣。

近期免疫治療的困難也應當促成科研人員、制藥業的思考，重新考慮免疫治療的定位。免疫治療在肺癌、皮膚癌、腎癌以及膀胱癌上相比傳統治療手段取得了不錯的療效，僅憑這些就足以讓其成為未來癌癥治療的一個支柱。但是，總體應答率不高、在其他癌癥中效果有限，同時擴展適用人群很可能也要“因病而異”，不存在一個廣譜組合，這些都足以讓我們反思目前在這一領域的投入是不是盲目樂觀下的過熱。

對于一直執迷于仿制藥“me too”或“me better”的中國醫藥研發，我們需要特別思考一下國內眾多PD-1/PD-L1克隆的定位。現在國際上已經有6個PD-1/PD-L1藥物上市，2個超級重磅產品分別來自默沙東和百時美施貴寶公司，剩下的4個里面，阿斯利康與羅氏公司的產品因為在幾個特定癌癥上做了明智的臨床試驗，還有可能成為重磅產品，其余兩個產品目前沒有任何能取得商業成功的跡象。在這種情況下，剩下的在研的PD-1/PD-L1抗體的目標市場與定位是什么？我們是否重復投入得過多？我們是否在浪費有限的科研力量以及寶貴的臨床資源？值得我們進一步思考。

對免疫治療的投入，不是基于目前免疫治療的市場，而是考慮今后的潛力，也就是說判斷免疫治療一定可以擴展到更大的適用人群。

細胞治療

除了免疫治療外，細胞治療是癌癥治療的另一個當紅領域。由于目前細胞治療使用的細胞都是免疫細胞，從原理上說也是利用免疫系統來攻擊癌癥。與PD-1/PD-L1一類的免疫治療不同，細胞治療不是調節患者本身的免疫系統對癌細胞的識別、攻擊能力，而是分離患者免疫細胞，改造這些免疫細胞使其能識別癌細胞上的特異分子，再經過富集擴增后重新輸入患者體內。可以說，細胞治療的整個研發、使用流程與免疫治療完全不同。

當然，細胞治療的大熱又與免疫治療有類似之處，就是在少數患者中做到了治愈，更為難得的是治愈的是其他治療方式都無效的患者。出現了治愈的案例可以說是免疫治療與細胞治療為癌癥治療帶來的顛覆，但與免疫治療一樣，細胞治療目前的適用范圍還非常有限。與免疫治療不同的是，細胞治療在擴展適用范圍上的困難更多，而且很多是在治療方式原理上的困難。

首先，不同于免疫治療以及傳統藥物，目前，細胞治療的主流CAR-T技術成功的前提是需要做到細胞能在體內增殖。CAR-T作為改造過的T淋巴細胞，理論上來說與普通T細胞一樣，在遇到對應的抗原后可以產生增殖。但是，在現實中，目前的CAR-T只在血液瘤中證明可以擴增，在實體瘤中并沒有產生增殖。如果這個技術難點不能突破，CAR-T只能局限在少數血液瘤中，無法成為占癌癥絕大多數的實體瘤治療的選擇。

其次，能作為CAR-T的靶點目前非常有限。已經上市的兩個CAR-T產品都是針對CD19的。CD19是B淋巴細胞的表面特征蛋白，是一個非常特殊的靶點。這個蛋白只在B細胞中表達，而人體在消除B細胞后并沒有太多不良反應。如果癌細胞是起源于表達CD19的B淋巴細胞，能識別表達CD19細胞的CAR-T就能起作用。然而，CD19這樣的靶點可遇不可求，如果癌細胞上表達的蛋白在正常組織里有表達并有重要的生理作用，那么CAR-T就不是一個有效的選擇。而且，由于CAR-T起效后會形成大量殺傷性T細胞并形成免疫記憶，不像其他藥物那樣有劑量選擇空間并可以“停藥”，因此，對靶點的安全性要求非常高。目前似乎只有CD19以及BCMA符合這樣的靶點要求，這更加局限了細胞治療的應用空間。

最后，細胞治療的生產使用難度大、商業擴展非常困難。目前的CAR-T是為每一個患者定制的，兩個上市的產品定價為50萬美元，為患者透析富集淋巴細胞的成本就占了定價的一半。由于不像傳統藥物那樣可以大批量生產，生產成本很難降低。由于CAR-T的治療流程復雜，不良反應一旦出現往往迅速危及生命。在這種背景下，CAR-T往往被限制在少數幾個醫學中心，并且用于其他治療方法使用無效后的患者。這些限制讓CAR-T處于一個“小作坊”式的生產使用狀態，很難做出一個能取得足夠市場回報的產品。

目前，CAR-T對特定的少數癌癥中的一些其他方法都無效的患者取得了不錯的療效，雖然不良反應巨大而且復發率高，但考慮到這些患者的實際情況，可以說CAR-T帶來了顛覆性的改變。如果我們能找到更多合適的靶點，或許我們能讓更多患者有機會使用這個技術變革。更現實的可能性是，以CAR-T為代表的細胞治療的擴展性有限，將成為未來癌癥治療版圖里一個出彩但戲份不多的配角。

中國醫藥業存在大量跟風針對CD19的CAR-T產品的研發，我們亟須反思這個方向的患者、市場需求到底有多大，這樣的跟風是否能帶來商業回報以及新的技術突破？

靶向治療

靶向治療從本質上來說是針對不同癌癥的分子特征的精準醫療的實踐。從最早的藥物格列衛開始，靶向治療就展現出了雖然適用疾病有限，但效果良好的特點。在白血病、乳腺癌、皮膚癌、肺癌等眾多癌癥中，我們都已經研發出了多個靶向藥物，也大幅提高了患者存活率以及生存質量。

理論上來說，癌細胞都來自于健康細胞，“癌變”這個過程本身注定了癌細胞有不同于正常細胞的特點，同一類癌癥往往有異于健康細胞的共同點。這幾點其實就預示了靶向治療在很多癌癥中都有希望，至少有充分的科學理論基礎。

但是，靶向治療的開發并不簡單，因為每個癌癥的特異靶點可能并不一樣，比如對肺癌非常有效的EGFR突變靶點藥物在其他癌癥中很可能毫無用處。即便是在肺癌里，如果患者沒有EGFR突變，靶點藥物也束手無策。

這樣的特質決定了靶向藥物的開發需要明確的疾病分類、分型策略。靶向藥物的靶點不是隨便猜出來的，需要根據真實的病理研究、分子測序來確定到底是哪些基因、蛋白在癌細胞的生存增殖中起了作用。此外，不是所有起作用的基因蛋白都能被用于開發藥物。有些基因可能對正常細胞至關重要，而不能作為藥物靶點，另外一些可能目前還沒有合適的手段開發藥物。當潛在的靶向藥進入臨床時，選擇合適的患者又變得至關重要。比如EGFR突變，有突變的只是一小部分患者，如果臨床試驗來者不拒，那么EGFR靶向藥很可能不會顯示任何療效。但對新藥研發來說，如果臨床試驗收入的患者類型越多，今后的市場可能越大，靶向藥的開發在這點上的平衡可以說是很有挑戰性。

此外，所有的靶向藥都無法避免耐藥性的問題，所以在某一靶點的第一個靶向藥研制成功后就跟隨著針對耐藥性的研究，開始研發二代甚至三代藥，肺癌EGFR突變靶向藥目前已經三代同堂。

這么看來，靶向藥的研究幾乎就是一個不斷重復折騰的歷程，看似遠不如免疫治療來得一勞永逸，但靶向治療也有其獨特的優勢，依然會是今后腫瘤治療的支柱之一。隨著科研進步，靶向治療甚至可能會是帶給我們驚喜最多的方向。

首先，靶向藥的研發過程實際上是對疾病致病機理的不斷驗證，對適用患者不斷選擇的過程。這個過程雖然反復，如果出了差錯還會宣判一個靶點的“死刑”，但從另一個角度看，經過這樣嚴格的認證，靶向藥的后期臨床試驗策略往往會非常清晰。例如，肺癌的靶向藥，可以根據患者的癌細胞基因突變選擇最有可能見效的藥物，相比不少免疫治療的臨床選擇靠“猜”，靶向藥實際上是非常節約臨床資源的。其次，單個靶向藥適用患者可能不多，但由于不同癌癥可能都有各自的靶點，我們完全可以針對不同靶點，開發出各類不同的靶向藥，最后覆蓋大量的患者。實際上，很多癌癥都已經有了各自不同的靶向藥。還有些癌癥可能有共同的靶點，靶向藥也是有擴展潛力的。比如，PARP抑制劑，就已經從最初的卵巢癌擴展到了一些乳腺癌。最近獲批的針對NTRK融合基因的抗癌藥更是只要有基因特征就能使用，完全沒有限制腫瘤發生位置。如今，測序技術以及基因剪切技術的突破完全可能為靶向藥的研發大幅提速，我們比以往更容易了解患者的癌細胞到底發生了哪些突變，也更能快速地驗證哪些突變是癌細胞必需的。再加上新的制藥技術對“靶點成藥性”的突破，靶向藥的潛力恐怕遠遠超出我們的想象。

對于中國的醫藥行業，靶向藥也很可能是一個巨大的創新機遇。中國與西方國家一樣，有很多肺癌、乳腺癌患者，但不同于他們，我們的食道癌、胃癌發病率要高很多。我們不能指望別人投入“重金”來研究出中國特色癌癥的靶向藥，然后我們再來摘桃子搞“me too”。我們完全可以把這個作為機遇，為我們的國民做出真正的一流創新藥。

以CAR-T為代表的細胞治療的擴展性有限，將成為未來癌癥治療版圖里一個出彩但戲份不多的配角。

多樣化的癌癥治療

不難看出，哪怕是最當紅的癌癥治療方法目前依然有種種不足。而且，越來越明顯的趨勢是不會有一種治療方法，更不會有一種藥可以適用于所有癌癥。

但是，腫瘤治療的前景依然光明，因為我們有了前所未有的多樣化的治療方案。以CAR-T為代表的細胞治療可能會局限于其他治療方法無效的血液瘤晚期患者；每一個靶向藥物適用的人群可能依然只是所有癌癥患者中的極小一部分，但當越來越多的新的靶向藥物出現時，整體覆蓋的患者數量將會十分可觀；免疫治療對癌癥治療的革命性顛覆更是剛剛開始。針對NTRK基因融合的“廣譜”抗癌藥的上市，更是突破了傳統靶向藥的開發局限。類似NTRK基因融合這樣的致癌機理適用的患者或許很少，我們完全有可能基于這類機理開發一個藥物，這類藥在每個具體癌癥里或許能幫助到的患者很少，但當我們能集合各種不同癌癥時，哪怕只有不到1%的適用人群，依然會造福成千上萬的人。

不同的治療方案也在不斷自我提升。很多靶向藥的研發我們已經找到了“門道”。比如，針對肺癌EGFR突變的靶向藥，我們根據上一代靶向藥的耐藥性開發新一代靶向藥，已經成功做到了第三代相關藥物，而且每一代新藥上市，新的耐藥突變預測以及針對性的開發也會迅速展開。

我們對免疫治療的應用也越來越準確。PD-1/PD-L1單抗已經越來越多地出現在了一線用藥中，對很多患者來說，這類藥物取代了傳統化療與放療，在提高了病情控制的同時還降低了不良反應。我們對什么樣的患者更可能獲益于免疫治療也有了更多了解。以晚期非小細胞肺癌為例，如果患者PD-L1表達高，單獨使用PD-1單抗就能取得良好效果；如果PD-L1表達低，可以在PD-1單抗的基礎上再結合化療，依然可能控制病情。

傳統的化療與放療也有了許多我們可能都未曾注意的突破。我們對化療藥物紫杉醇進行了分子改造后，得到了療效更好、毒副作用更低的白蛋白紫杉醇。放療可以通過與一些氨基酸多肽結合，做到“精確打擊”的新突破。

雖然癌癥的發病率與死亡率在可預見的將來依然會不斷提高，但我們有了比以往任何時候都要多得多的治療方法。我們也可以預期，經過幾十年甚至十幾年，通過精確選擇、組合不同的治療方法，我們將能控制大部分癌癥患者的病情，癌癥將不再是“絕癥”。而我們中國的醫藥研發企業，如果能夠有勇氣走出“me too”的“安全區”，嘗試做一些別人沒有做過的研究開發，不僅完全可以在全球癌癥醫療行業分一杯羹，也可以為全世界的癌癥患者做出屬于我們中國的特殊貢獻。